REKLAMA

 


1. STATYSTYKA I DEFINICJE:
*dotykają ponad 20% hospitalizowanych dzieci
*abberacje chromosomowe stwierdza się w ponad 50% poronień samoistnych w I trymestrze ciąży
*dziedziczne zburzenia- przekazywane genetycznie
*plejotropia- mutacja jednego genu może powodować rożne efekty fenotypowe
*heterogenność genetyczna- mutacje wielu loci mogą powodować podobny efekt
*kodominacja- oba allele ulegają pełnej ekspresji (dominujący i recesywny) np. geny zgodności tkankowej, antygeny grup
krwi
*polimorfizm- istnienie wielu form allelicznych tego samego genu
*wrodzone zaburzenia- stwierdzane w momencie urodzenia
*MUTACJE – utrwalone zmiany w obrębie DNA:
-PUNKTOWE- zastąpienie pojedynczego nukleotydu innym, może powstać:
 inny aminokwas (mutacja zmiany sensu) np. w anemii sierpowatej
 kodon terminacyjny (stop codon)
-PRZESUNIĘCIA RAMKI ODCZYTU- delecje lub insercje jednej lub dwoch par zasad zmienia ramkę odczytu (nie zmienia
się, gdy wypadają trzy lub wielokrotność trzech par zasad)
-POWTORZENIA TRIPLETOW- amplifikacja sekwencji trzech nukleotydow (we wszystkich występuje guanina i cytozyna)
np. zespoł łamliwego chromosomu X (250-4000 powtorzeń CGG w genie FMR1). Mają charakter dynamiczny (stopień
amplifikacji wzrasta w gametogenezie).

2. PODZIAŁ ZABURZEŃ GENETYCZNYCH:
 zaburzenia o dziedziczeniu mendlowskim (spowodowane defektami pojedynczych genow):
- są przyczyną hospitalizacji 1% osob dorosłych i 6-8% dzieci
- dzielą się na:
*autosomalne dominujące
np. rodzinna hipercholesterolemia, wielotorbielowatość nerek, choroba Huntingtona, dziedziczna sferocytoza,
zespoł Marfana, neurofibromatoza (nerwiakowłokniakowatość), dystrofia miotoniczna, stwardnienie guzowate,
rodzinna polipowatość jelita grubego, choroba von Willebranda, zespoł Ehlersa- Danlosa (niektore postaci),
osteogenesis imperfecta, achondroplazja, ostra porfiria przerywana
*autosomalne recesywne
np. niedokrwistość sierpowata, CF (mukowiscydoza), choroba Taya-Sachsa, fenyloketonuria,
mukopolisacharydozy, glikogenozy, galaktozemia, homocysteinuria, deficyt alfa1-antytrypsyny, choroba
Wilsona, hemochromatoza, talasemie, wrodzony przerost kory nadnerczy, zespoł Ehlesra-Danlosa (niektore
postaci), alkaptonuria, neuropochodne atrofie mięśniowe, ataksja Friedreicha, rdzeniowy zanik męśni
*sprzężone z X
np. dystrofia Duchenne’a, hemofilia A i B, przewlekła choroba ziarniniakowi, niedobor dehydrogenazy glukozo-6-
fosforanowej, agammaglobulinemia, zespoł Wiskotta-Aldricha, moczowka prosta, zespoł Lesh-Nyhana, zespoł
łamliwego chromosomu X

3. CHOROBY ZALEŻNE OD MUTACJI WW BIAŁKACH STRUKTURALNYCH:
 ZESPOŁ MARFANA:
*mutacja w obrębie genu FBN1 (15q12)-> defekt fibryny 1
*objawy głownie w:
- układzie kostnym: smukła, szczupła sylwetka, wydłużone kończyny, wydłużone palce (arachnodaktylia), wysoko
wysklepione podniebienie, nadmierna ruchomość w stawach (hyperextensibility), ciężkie kifozy i inne deformacje
kręgosłupa, klatka kurza lub lejkowata
-gałce ocznej: przemieszczenie lub podwichnięcie soczewek (z powodu wiotkości więzadeł wieszadłowych)
-układzie sercowo-naczyniowym: fragmentacja włokien elastycznych w ścianie aorty predysponuje do poszerzenia
ściany, rozwarstwienia i powstawania tętniakow, poszerzenie pierścienia zastawkowego i niedomykalność
zastawki aortalnej
-skorze: rozstępy
-mięśniach: sprawiają wrażenie miopatycznych (hipotonia, utrata masy)
-płucach: uszkodzenie tkanki łącznej może objawiać się odmą
 ZESPOŁY EHLERSA-DANLOSA (EDS):
*nieprawidłowa synteza lub struktura kolagenu, rożnie dziedziczone
*objawy:
-skora nadmiernie rozciągliwa, krucha, podatna na urazy pozbawiona prawidłowej elastyczności
-możliwe powikłania: pęknięcie jelit i dużych naczyń (EDS typu IV), kruchość gałk ocznych z pękaniem rogowki i
odklejaniem się siatkowki (EDS typu IV), przepukliny przeponowe (EDS typu I)
*przyczyny EDS:
-niedobor hydroksylazy lizynowej (typ VI)- zakłocenie tworzenia prawidłowych wiązań krzyżowych, dziedziczony
autosomalnie recesywnie,
-mutacja genu pro-alfa III (typ IV) - niedostateczna synteza kolagenu typu III- mała wytrzymałość tkanek,
dziedziczona autosomalnie dominująco
-mutacja w genie dla kolageny typu I- nieprawidłowe przekształcanie pro kolagenu do kolagenu (typ VII)

4. CHOROBY ZALEŻNE OD MUTACJI W BIAŁKACH RECEPTOROWYCH:
 RODZINNA HIPERCHOLESTEROLEMIA:
*występowanie 1:500
*mutacja w obrębie genu warunkującego funkcję recepora dla LDL:
-klasa I: brak możliwości syntezy receptora
-klasa II (najczęstsza): zaburzony transport z retikulum endoplazmatycznego do aparatu Golgiego
-klasa III: receptor niezdolny do prawidłowego przyłączania LDL
-klasa IV: receptor po przyłączeniu LDL nie jest zdolny do internalizacji
-klasa V: nie dochodzi do dysocjacji receptora ze związanym z nim LDL
*zaburzenie transportu i katabolizmu LDL oraz transportu IDL do wątroby (IDL w osoczu przekształca się w LDL) ->
wysokie stężenie cholesterolu we krwi (u heterozygot 2-3 krotne, u homozygot 5-krotne) z jego zredukowanym
katabolizmem i nadmierną biosyntezą, odkładaniem się w makrofagach i ścianach naczyń
*występowanie żołtakow ścięgien, miażdżycy, choroby wieńcowej

5. CHOROBY ZALEŻNE OD MUTACJI W BIAŁKACH ENZYMATYCZNYCH:
FENYLOKETONURIA (PKU):
*częsta u Skandynawow, rzadka u Żydow i w rasie czarnej
*ciężki niedobor hydroksylazy fenyloalaninowej -> hiperfenyloalaninemia rośnie w ciągu kilku tygodni -> uszkodzenie
mozgu -> ciężkie upośledzenie umysłowe w 6 miesiącu życia; u mniej niż 4% nieleczonych IQ ok. 50-60;
wymaga ścisłej diety ze znacznym ograniczeniem fenyloalaniny do końca życia
*rzadziej niedobor innych enzymow, np. DHRP (reduktazy dyhydrobiopterynowej) nie mogą być leczone eliminacją
fenyloalaniny z diety
*1/3 nieleczonych nie chodzi, 2/3 nie mowi
*objawy neurologiczne (nasilone wymioty, padaczka)
*brak tyrozyny-> brak melaniny-> obniżona pigmentacja skory, włosow, rumień skory
*metabolity fenyloalaniny wydalane z moczem i potem -> mysi zapach
*fenyloketonuria matczyna: dzieci nieleczonych matek z pku rodzą się z wadami rozwojowymi, upośledzeniem
umysłowym, wzrasta ryzyko poronienia
*diagnostyka: test Guthriego
GALAKTOZEMIA:
*70% przypadkow w USA zależy od mutacji zmiany sensu
*brak UDP-transferazy galaktozo-1-fosforanu -> gromadzenie m. In. galaktozo-6-fosforanu, galaktitolu głownie w:
-wątrobie (zmiany stłuszczeniowe, marskość)i, nerkach, śledzionie, soczewce oka (zaćma rozwija się w ciągu kilku
tygodni), korze mozgu
*zmiany nieswoiste: wymioty i biegunka (po kilku dniach od podania mleka), powiększenie wątroby z żołtaczką (w I
tygodniu), utrata aminokwasow z moczem
*posocznica o ciężkim przebiegu wywołana E. coli
*diagnostyka: rozpoznanie w moczu cukrow innych, niż glukoza, wykrywanie niedoboru transferazy w leukocytach i
erytrocytach, hodowla komorek płynu owodniowego (oznaczenia enzymatyczne lub badanie DNA)
CHOROBY SPICHRZENIA LIZOSOMOWEGO (GANGLIOZYDOZA GM2):
Choroba Taya-Sachsa:
*niedobor alfa-N-acetyloheksozaminidazy, ponad 85 typow mutacji, większość zakłoca strukturę lub transport
białka
*uszkodzenie mozgu, upośledzenie umysłowe, ślepota, gromadzenie GM2 w neuronach, osłonkach cylindrycznych
wypustek nerwowych, komorkach glejowych w OUN, AUN, rdzeniu kręgowym, nn. obwodowych, siatkowce, zgon
w 2-3 roku życia
*rozpowszechniona wśrod Żydow
Choroba Niemanna-Picka:
*typ A i B: pierwotny niedobor kwaśnej sfingomielinazy -> spichrzenie sfingomieliny
*typ C: mutacja NPC1 (białko włączone w przetwarzanie i transport LDL)
*dotyka najbardziej: śledzionę, wątrobę, szpik, węzły chłonne, płuca, OUN
*powiększenie narządow, zaburzenia neurologiczne, zgon w pierwszych latach życia
*diagnostyka: oznaczenie aktywności sfingomielinazy w leukocytach lub fibroblastach
Choroba Gauchera:
*mutacja w genie kodującym cerebrozydazę, dziedziczona autosomalnie recesywnie, występuje w trzech
wariantach
*niedobor glukocerebrozydazy -> gromadzenie glukocerebrozydow w jednojądrzastych komorkach (komorki
Gauchera- powiększają się do 100um, rozdęte lizosomy w cytoplazmie dają obraz „pomarszczonego papieru”)
*typ I: 99% przypadkow, głownie u Żydow Aszkenzyjskichnieneuropatyczny, hepatosplenomegalia, zajęcie szpiku ->
spadek elementow morfotycznych krwi, zmiany szkieletowe, daje szanse długiego przeżycia
*typ II: początek w 6-miesiącu życia, dominują zaburzenia OUN, zmiany wątrobie i śledzionie, duża letalność
*typ III: (młodzieńczy) zmiany w OUN i narządowe, pośredni między I a II
*diagnostyka: ocena aktywności glukocerebrozydazy w leukocytach lub fibroblastach
MPS (mukopolisacharydozy):
*nieprawidłowa degradacja i spichrzenie mukopolisacharydow w tkankach, większość autosomalne recesywne
*typy od I do VII (w zależności od niedoboru enzymu)
*akumulowane m.in. siarczany (dermatanu, keratanu, heparanu, chondroityny)
*zaburzenia wielonarządowe (wątroby, śledziony, serca, naczyń), pogrubiene rysow twarzy, zmętnienie rogowki
sztywność stawow, dotknięte fagocyty jednojąądrzaste, fibroblasty, mięśnie gładkie, środbłonek
-> zespoł Hurlera (MPS I H)- niedobor L-iduronidazy, przeżycie chorych 6-10 lat, „gargoilizm” (deformacje
szkieletowe), zgony z powodu niewydolności krążenia (w wyniku pogrubienia wsierdzia i odkładania MPS w
tętnicach wieńcowych i zastawkach)
->zespoł Huntera: wyjątek dziedziczony w sprzężeniu z X- łagodniejszy przebieg, niedobor sulfatazy iduronianu
GLIKOGENOZY:
*zwykle autosomalnie recesywnie dziedziczone zaburzenia syntrzy lub degradacji glikogenu, gromadzony jest w
lizosomach (choroba Pompego), cytoplazmie lub jądrze komorkowym, podział:
- postaci wątrobowe np. choroba Gierkego (glkogenoza typu I): utrara aktywności glkozo-6-fosfatazy
- postaci miopatyczne: obnżenie aktywności enzymow glikolizy np. zespoł McArdle’a (glikogenowa typu Vobniżona
aktywność fosforylazy mięśniowej)
- inne: choroba Pompego (glikogenoza typu II)- obniżenie kwaśnej maltazy lizosomalnej, kardiomegalia;
glikogenowa typu IV

6. MUTACJE BIAŁEK REGULUJĄCYCH WZROST KOMÓRKI:
NERWIAKOWŁÓKNIAKOWATOŚĆ (NEUROFIBROMATOZY):
*typ I (choroba von Ricklinhausena): ponad 90% chorych:
-liczne guzki uszypułowane wystające ponad powierzchnię skory, czasem splotowa te, proliferacja wszystkich
elementow nn. Obwodowych
-plamy cafe au lait
-zmiany barwnikowe tęczowki typu hamartoma (guzki Lisha)
-większe ryzyko wystąpienia innych guzow, zwłaszcza glejakow, oponiakow
-gen NF1 (na chromosomie 17) koduje białko supresorowe dla białka RAS
*typ II
-obustronne nerwiaki nerwu słuchowego, liczne oponiaki
-plamy cafe Au lait
-gen NF2 (na chromosomie 22)koduje merlinę (supresor nowotworzenia)

7. DZIEDZICZENIE ZABURZEŃ WIELOCZYNNIKOWYCH:
Cukrzyca, nadciśnienie, schizofrenia, dna, choroby maniakalno depresyjne, wrodzone wady serca, układu kostnego. Do choroby
dochodzi przy połączeniu czynnikow genetycznych i środowiskowych (oddzielnie nie wywołują choroby)- efekt progowy.

8. CHOROBY ZALEŻNE OD ABBERACJI CHROMOSOMOWYCH:
*EUPLOIDIE- wielokrotność liczby haploidalnej, najczęściej nierozdzielenie w mejozie
*3n lub 4n- POLIPLOIDIE
*ANEUPLOIDIA- niedokładna wielokrotność n
*ABBERACJE STRUKTURALNE: translokacja, delecja, insercja, chromosom pierścieniowy

9. NIEPRAWIDŁOWOŚCI CYTOGENETYCZNE:
ZESPÓŁ DOWNA (TRISOMIA 21):
*najczęstsza choroba zależna od abberacji
*częściej u kobiet < 20 r.ż i > 45 r.ż.
*do nierozdzielenia chromosomow dochodzi podczas oogenezy
*4%- translokacja ramienia długiego 21 na chromosom 14 lub 22, u 1% mozaikowatość
*cechy kliniczne: zmarszczka nakątna, spłaszczenie profilu twarzy, ciężkie upośledzenie umysłowe IQ: 25-50, małpia
bruzda, zwężenia przewodu pokarmowego, wady serca, pogrubienie fałdu skornego na karku, przepuklina pępkowa,
hipotonia, predyspozycja do wystąpienia białaczki, objawy choroby Alzheimera
ZESPÓŁ MIKRODELECJI 22q11:
*wrodzona wada stożka tętniczego, nieprawidłowy rozwoj podniebienia, dysmorfia twarzy, opoźnienie rozwoju,
hipoplazja grasicy (niepoprawna odpowiedź limfocytow T)hipoplazja przytarczyc -> hipokalcemia
*zespoł DiGeorge’a- dominują objawy T-komorkowego deficytu odporności i hipokaliemia
* VCSF (zespoł podniebienno-sercowo-twarzowy)- dominuje dysmorfia i wady serca
*diagnostyka: obserwacja kliniczna i FISH

10. CHOROBY ZALEŻNE OD CHROMOSOMÓW PŁCIOWYCH:
ZESPÓŁ KLINEFELTERA:
*hipogonadyzm męski z minimum dwoma X i minimum jednym Y, większość ma kariotyp 47, XXY (wynik nierozdzielenia
w czasie mejozy)
*ryzyko zachorowania zwiększa starszy wiek matki i promienie jonizujące (na ktoregokolwiek z rodzicow)
*większy wymiar stopy od kości łonowej, wydłużenie sylwetki, enuchoidalny wygląd, skąpy zarost i owłosienie,
ginekomastia, zmniejszenie jąder, niższe stężenie testosterony, zwiększone wydalanie gonadotropin z moczem,
niepłodność (generalnie) przez zakłocenie spermatogenezy -> azoospermia
*może występować upośledzenie umysłowe i zaburzenia rozwoju fizycznego
ZESPÓŁ TURNERA:
*pierwotny hipogonadyzm u fenotypowych kobiet, u 57% utrata całego X-> 45,X
*znaczne opoźnienie wzrastania, niedobory wzrostu osobniczego <3 centyla="" font="" karku="" naczy="" obrzmienie="" poszerzenie="">
limfatycznych, płetwiasta szyja, niska linia owłosienia, koślawość łokci, puklerzowa ta klatka piersiowa z szeroko
roztawionymi brodawkami, wysoko wysklepione podniebienie, obrzęk dłoni i stop, nerka podkowiasta, zwężenie aorty,
dwupłatkowa zastawka aortalna, brak II-rzędowych cech płciowych, często pierwotny brak miesiączki, jajniki
pozbawione pęcherzykow, może wspołwystępować niedoczynność tarczycy
*43% ma kariotyp mozaikowy

Prześlij komentarz

 
Top