RAK GRUCZOŁU KROKOWEGO (PROSTATY, STERCZA) - WYTYCZNE EUROPEJSKIEGO TOWARZYSTWA UROLOGICZNEGO (5/8)

. 6,4 Leczenie: Opcje inne niż chirurgii i radioterapii w pierwotnym leczeniu raka stercza

6.4.1. Tło

Poza RP, EBRT i brachyterapii, inne sposoby pojawiły się jako opcji terapeutycznych u pacjentów z klinicznie zlokalizowanego PCa [ 498-501 ]. W tym rozdziale omówimy zarówno cały gruczoł i ogniskowej leczenie, patrząc zwłaszcza przy wysokiej intensywności koncentruje US (HIFU) i kriochirurgii (CSAP), które są dostępne dla stanowić podstawę początkowych orzeczeń w tych najnowszych dodatków do zarządzania wystarczające dane PCA. Inne opcje - takie jak terapia fotodynamiczna, ablacji i elektroporacji, między innymi - są uważane we wczesnych etapach oceny, a zatem nie będą omawiane w tym wydaniu wytycznych. Zarówno HIFU i CSAP zostały opracowane jako minimalnie inwazyjnych procedur mających na celu zapewnienie równoważnego onkologiczne bezpieczeństwa, zmniejszenie toksyczności i lepszych wyników funkcjonalnych. Ponadto stosunkowo nowsze rozwój jest centralnym leczenie ablacyjne, przy czym uszkodzenie kierowane ablacji odbywało się w sposób precyzyjny, narządów oszczędzające sposób.

6.4.2. Kriochirurgii

Kriochirurgia wykorzystuje techniki zamrażania indukuje śmierć komórki poprzez:

Odwodnienie powoduje denaturacji białka;
Bezpośrednie przerwanie błon komórkowych przez kryształki lodu;
Zastój naczyniowe i microthrombi, w wyniku stagnacji mikrokrążenia z rzędu apoptozy niedokrwiennego [498-501 ].

Zamrażanie prostaty jest zapewniona poprzez umieszczenie 12-15 x 17 cechowania cryoneedles pod kontrolą TRUS, umieszczenie czujników temperatury na poziomie zwieracza zewnętrznego i szyi pęcherza i cewki moczowej wstawienia cieplej. Dwa cykle zamrażania i rozmrażania są używane zgodnie z wytycznymi TRUS, w wyniku czego w temperaturze -40 ° C, w połowie i na gruczoł naczyniową wiązki. Obecnie wykorzystywane są głównie urządzenia trzeciego i czwartego pokolenia kriochirurgii.

Pacjenci, którzy są potencjalnymi kandydatami do CSAP są tacy, którzy mają ograniczone narządów-PCA i te zidentyfikowane jako posiadające minimalne rozszerzenie nowotworu poza gruczoł krokowy [ 498-500 ]. Prostata powinna wynosić <40 font="" ml="" nbsp="" rozmiarze.="" w="">Gruczoły prostaty> 40 ml powinna być hormonalnie zmniejszane w celu uniknięcia trudności technicznych we wprowadzaniu cryoprobes mocy łuku łonowego. Surowicy antygenu specyficznego dla prostaty powinna być <20 a="" biopsji="" by="" csap="" font="" gleason="" kandydat="" ml="" na="" ng="" potencjalnych="" powinna="" s="" w="" wynik="">

pacjentów z PCA niskiego ryzyka lub PCa pośredniego ryzyka, których stan uniemożliwia RT lub chirurgii;
w czasie leczenia, wielkość prostaty powinna być <40 font="" ml="" nbsp="">Redukcja objętości można osiągnąć androgenów.

Ważne jest, aby pacjenci z długością życia> 10 lat powinny być w pełni poinformowani, że istnieją ograniczone dane dotyczące wyników długoterminowej kontroli raka powyżej 10 lat.

6.4.2.1. Wyniki kriochirurgii dla PCa

Ocena porównawcza podstawowych ablacyjnych do miejscowego leczenia PCa, w tym CSAP, został niedawno podjęte [ 502 ]. Przegląd systematyczny i metaanaliza sieciowa porównaniu CSAP vs. RP i EBRT. Dane z 3995 pacjentów w 19 badaniach (w tym 1 RCT, 4 non-randomizowanych badań porównawczych i 14 serii przypadków) zostały uwzględnione.W krótkim okresie czasu, nie było sprzeczne dowody dotyczące efektów rakowych specyficznych gdy CSAP porównano z obu EBRT lub RP. Jedyne stwierdzenie, że osiągnęły istotności statystycznej wynosił 1 rok DFS, co było gorsze dla krioterapii niż dla obu EBRT lub RP. Jednakże, żaden z innych efektów specyficznego dla raka (takiego jak BCF) lub OS wykazała żadnych znaczących różnic. Ogólnie rzecz biorąc, ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia błędu w poszczególnych badaniach, ustalenia w odniesieniu do efektów rakowych specyficznych zostały uznane za rozstrzygające. Przegląd zauważyć znaczne rozbieżności w definicji wyniku, pomiaru i raportowania w bazie dowodów, w szczególności biochemicznego nawrotu.

W Ramsay i wsp. 'Ów przegląd systematyczny i metaanaliza [ 502 ], nie było dowodów, że wskaźnik nietrzymania moczu w ciągu 1 roku była niższa o CSAP niż dla RP, ale wielkość różnicy spadła o dłuższej obserwacji. Nie było znaczącej różnicy pomiędzy CSAP porównaniu EBRT nietrzymania moczu w ciągu 1 roku. CSAP miał liczbowo niższa szybkość erekcji w ciągu 1 roku w porównaniu z RP ale nie było to istotne statystycznie. Nie było wystarczających danych, aby porównać CSAP vs EBRT w zakresie zaburzeń erekcji. Istniała ogólna tendencja do CSAP mieć mniej komplikacji proceduralnych, oprócz zatrzymania moczu. Jedyna różnica, że osiągnęła istotność statystyczną dla zwężenia cewki moczowej, co było rzadsze niż po CSAP po RP.

6.4.3. Wysoka intensity focused ultrasound prostaty

High-intensity focused ultrasound składa zogniskowanych fal emitowanych w USA, począwszy od przetwornika, które powodują uszkodzenia tkanek przez oddziaływania mechaniczne i termiczne, a także przez kawitacji [ 503 ]. Celem HIFU jest ogrzewanie tkanki nowotworowe powyżej 65 ° C tak, że zostaje zniszczony przez martwica skrzepowa.Wysokiej intensywności koncentruje ultradźwięków jest wykonywana w znieczuleniu ogólnym lub rdzenia, przy czym pacjent leżący w pozycji bocznej. Procedura ta jest czasochłonna, a około 10 g tkanki prostaty traktowanej w ciągu godziny. Potencjalnymi kandydatami są pacjenci z niskim lub umiarkowanym ryzykiem w ustawieniach badanych.Pacjent powinien być poinformowany o braku długoterminowych danych dotyczących wyników leczenia w> 10 lat (patrz punkt 7.4.4.2).

6.4.3.1. Wyniki wysokiej intensywności koncentruje się ultradźwięków w PCa

Podobnie jak w przypadku CSAP różne progi PSA są zdefiniowane dla biochemicznego leczyć i nie istnieje międzynarodowy konsensus na kryteriach obiektywnych odpowiedzi. Kryteria Stuttgart (> PSA nadir + 1,2 ng / ml), zaproponowano, aby określić BCR po leczeniu HIFU [ 504 ]. W konsekwencji dolnej PSA odcięcia nawrotu niż w kryteriach Phoenix PSA (nadir + 2 ng / ml), wynik może być około 10% mniejsze w oparciu o kryteria Stuttgart niż kryteria Phoenix [ 505 ].

Niedawny systematyczny przegląd i ocena porównawcza sieć metaanalizy [ 502 ] porównali HIFU vs. RP i EBRT jako podstawowego leczenia miejscowego PCA. Dane z 4000 pacjentów w całej 21 badań (w tym 1 nie-randomizowanym badaniu porównawczym i 20 serii przypadków) zostały uwzględnione.

Istnieją pewne dowody, że stopy BCF były istotnie wyższe w ciągu 1 roku z HIFU niż EBRT. Jednakże różnica nie była istotna statystycznie w ciągu 5 lat. po 1 roku podobne statystycznie znaczące wyniki obserwowano w odniesieniu do DFS z gorszymi wynikami dla HIFU niż dla EBRT. Różnice były już znacząca w ciągu 3 lat. Wynik biochemiczne był w przeciwieństwie do OS po 4 latach, który był wyższy przy użyciu HIFU. Pod względem toksyczności, nie ma wystarczających danych na temat nietrzymania moczu, zaburzenia czynności jelit lub ED, aby wyciągać jakiekolwiek wnioski, chociaż po 1 roku HIFU miał znaczący statystycznie niższe stawki nietrzymania moczu niż RP. Profil bezpieczeństwa dla HIFU była ogólnie dobra, oprócz ewentualnego zwiększenia liczbowej częstości występowania zatrzymania moczu i trudności w oddawaniu moczu. Jednak HIFU wydaje się mieć nieco wyższą częstość zwężenia cewki moczowej niż EBRT które było statystycznie znaczące. Jakość dowodów była słaba, ze względu na wysokie ryzyko stronniczości różnych badań i heterogeniczności definiowania wynik, pomiaru i raportowania.

We wcześniejszym przeglądzie systematycznym i metaanalizie [ 506 ], 150 dokumenty związane z HIFU zostały zidentyfikowane i ocenione w odniesieniu do różnych onkologicznych i funkcjonalnych parametrów wynikowych [ 506 ].Nie kontrolowane badanie było dostępne do analizy, a żadne dane dotyczące przeżycia były prezentowane. Nie potwierdzone biochemiczne zastępczym punktem końcowym był dostępny do terapii HIFU. Przegląd znaleźć HIFU być związane z PFS (na podstawie danych PSA ± biopsji) o 63-87% (przewidywana trzy- danych pięcioletnich), ale mediana obserwacji w badaniach wynosił od zaledwie 12-24 miesięcy.

6.4.4. Terapia ogniskowej PCA

W ciągu ostatnich dwóch dekad nastąpił tendencja do wcześniejszego rozpoznania PCa wskutek większej świadomości społecznej i zawodowej, co prowadzi do przyjęcia zarówno formalnych, jak i nieformalnych strategii badań przesiewowych. Skutkiem tego jest, aby zidentyfikować ludzi we wczesnym stadium u mniejszych guzów, które zajmują jedynie 5-10% objętości stercza, z większą skłonność do jednoogniskowe lub jednostronnej choroby [ 507-509 ].Większość ogniskowe terapie do tej pory osiągnięto dzięki technologii ablacyjnych: krioterapia, HIFU, terapia fotodynamiczna, elektroporacji i ogniskowej RT od brachyterapii lub technologii CyberKnife Robotic Radiochirurgia System (Accuray Inc., Sunnyvale, Kalifornia, USA). Głównym celem terapii ogniskowej jest ablacja guzów selektywnie przy jednoczesnym ograniczeniu toksyczności przez oszczędzając wiązki nerwowo-naczyniowe, zwieracza cewki moczowej i [ 510-512 ].

6.4.4.1. Pre-terapeutyczne ocena pacjentów

Duża liczba błędów przypadkowych i systematycznych związanych z TRUS przewodnikiem losowych biopsji schematach oznacza, że procedura ta nie jest wystarczająco dokładne dla doboru kandydatów do terapii ogniskowej.Transperineal biopsji lub MRI mogą być użyteczne narzędzia. Charakteryzowania ludzi rozważa terapię ogniskową, transperineal biopsji gruczołu krokowego przy użyciu szablonu podejście prowadzone jest zalecane [ 513-515 ]. W przypadku korzystania z operatu 5 mm, takie podejście może wykluczyć lub pomniejszyć PCa ognisk z objętości 0,5 ml i 0,2 ml z 90% pewnością [ 516 ]. Zatem, dokładna anatomiczna lokalizacja uszkodzenia Główna - definiowana jako biologicznie najbardziej agresywna - może być dokładnie określona.

6.4.4.2. Wybór pacjenta na terapię ogniskową

Podstawowym celem leczenia muszą być likwidacja wymiernego i biologicznie agresywnej choroby przy minimalnej toksyczności. Jednakże, chociaż leczenie zwykle przeznaczone do pojedynczej sesji, ponownie może być konieczne leczenie. Brak standaryzowane follow-up harmonogramy oraz wskazania ponownego leczenia. Na podstawie opublikowanych danych, następujące kryteria identyfikacji potencjalnych kandydatów do aktualnie trwających badaniach ogniskowego leczenia:

kandydatami do leczenia ogniskowej powinny najlepiej poddać transperineal biopsje mapowania szablonu; mpMRI z lub bez TRUS biopsji może być opcja w doświadczonych rękach;
Terapia ogniskowej powinno być ograniczone do pacjentów z niskim lub umiarkowanym ryzykiem w ustawieniach badanych;
Dane retrospektywne wykazały obecność klasy toksyczności I-III, w 13% przypadków [ 517 ];
pacjenci powinni być radził i ostrzegł, że brak danych na temat wyników funkcjonalnych i onkologicznych są dostępne;
1. leczenie jest badany;

2. konsekwencje długoterminowe nie są znane;

3. optymalną metodą obserwacji oraz kryteria dla terapii ratunkowej nie są jasne;

4. ogniskowej terapia nie jest bez toksyczności.

Wczesne doniesienia sugerują wykonalności MRI przewodnikiem ogniskowej ratunkowej po krioterapii miejscowej RT [518 ] i ogniskowej elektroporacji [ 519 ].

6.4.4.3. Wyniki leczenia ogniskowej dla miejscowego PCa

Ramsay i wsp. 'S [ 502 ] Przegląd systematyczny i metaanaliza sieciowa terapii ablacyjnej u mężczyzn ze zlokalizowanymi PCa przeprowadzono analizę podgrupy terapii ogniskowej vs. RP i EBRT. Dziewięć przypadku raportowania serie na terapię ogniskową zostały zidentyfikowane (5 badań raportowania na ogniskowej CSAP, 3 badania dotyczące ogniskowej HIFU oraz 1 badanie sprawozdania zarówno). Dla ogniskowej CSAP vs. RP lub EBRT, nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic znalezionych dla BCR w ciągu 3 lat. Stawki moczu na 1 rok dla ogniskowej CSAP były bardzo niskie (<1 0-40="" a="" by="" do="" ed="" font="" gdy="" nbsp="" podczas="" podobna="" rp.="" stopy="" zakres="">Proceduralne powikłań były na ogół niskie, przy czym najczęstszym powikłaniem jest ostre zatrzymanie moczu (zakres 1.2-8.0%). Dla ogniskowej HIFU vs. RP lub EBRT nie było porównywalne dane dotyczące onkologiczna, wstrzemięźliwości, ani potencji wyników na 1 rok lub więcej. Najczęstszą zgłaszane powikłania były bolesne oddawanie moczu (22-30%), ostre zatrzymanie moczu (zakres 2-24%), cewki moczowej złuszczanie (do 22%) i zakażenia dróg moczowych (do 17%).

6.4.5. Podsumowanie dowodów i wytycznymi dla eksperymentalnych opcji terapeutycznych w leczeniu klinicznie zlokalizowanego PCA

Podsumowanie dowodów	LE
Dostępne dane krótkookresowe nie udowodnić równoważność.	2b
Nie ma wiarygodnych długoterminowych danych porównawczych do wskazania, że CSAP lub HIFU prowadzi do równoważnych wyników onkologicznych w porównaniu z radykalnej prostatektomii lub EBRT.	3
Wartości PSA nadir po ablacyjnych terapii może mieć wartość prognostyczną.	3
Terapia ogniskowej jakiejkolwiek pojawia obiecujące, ale nadal badany, z niepewności kryteriów follow-up i ponownej obróbki.	3

Zalecenie	LE	GR
Tylko krioterapię i HIFU w ramach badania klinicznego.	3	b
Nie oferują terapię ogniskową PCA jako alternatywę terapeutyczną poza badaniach klinicznych.	3	ZA

HIFU = high-intensity focused ultrasound.

. 6,5 Leczenie: Terapia hormonalna - uzasadnienie i dostępne leki

6.5.1. Wprowadzenie

6.5.1.1. Różne rodzaje terapii hormonalnej

Androgenowej można osiągnąć albo przez hamowanie wydzielania jądrowych androgenów lub hamujące działanie cyrkulacji androgenów na poziomie ich receptora. Można łączyć te dwie metody w celu uzyskania tak zwanej pełnej (lub maksymalnej lub całkowitego) zablokowania androgenowego (CAB) [ 520 ].

6.5.2. Testosteron terapii obniżającej (kastracji)

6.5.2.1. Poziom Kastracja

kastracja chirurgiczna jest nadal uważane podstawowym sposobem leczenia ADT. Prowadzi to do znacznego spadku poziomu testosteronu: z "poziomu kastracji".

Poziom kastrat wynosi <50 40="" badania="" by="" cej="" dl="" font="" kiedy="" kt="" l="" lat="" nbsp="" ng="" ni="" nmol="" ograniczony.="" ry="" temu="" testosteronu="" wi="" zdefiniowany="" zosta="">Obecne metody wykazały, że średnie wartości po kastrację chirurgiczną wynosi 15 ng / dl [ 521 ]. W związku z tym, bardziej odpowiednie jest zdefiniowana jako <20 dl="" font="" l="" nbsp="" ng="" nmol="">Ta nowa definicja jest ważne, że lepsze wyniki wielokrotnie obserwowano przy niższych poziomach w stosunku do 50 ng / dl [ 522-524 ].Jednak poziom kastrat uznane przez organy regulacyjne oraz w badaniach klinicznych zajmujących kastrację PCA jest nadal <50 dl="" font="" l="" mmol="" ng="">

6.5.2.2. Obustronne wycięcie jądra

Obustronne wycięcie jądra lub podtorebkowa pulpectomy, jest prosty, tani i praktycznie powikłaniem zabiegu chirurgicznego wolna. Łatwo jest wykonywany w znieczuleniu miejscowym [ 525 ] i jest to najszybszy sposób, aby osiągnąć poziom kastracji, która jest zwykle osiągnięty w ciągu mniej niż 12 godzin. To jest nieodwracalne i nie dopuszcza do przerywanego leczenia.

6.5.3. Estrogeny

Leczenie z estrogenami powoduje tłumienie testosteronu, ale nie wiąże się z utratą kości, [ 526 ].

Wczesne badania testowane dietylstilbestrol ustnej (DES) w kilku dawkach. Ze względu na poważne skutki uboczne, zwłaszcza powikłań zakrzepowo-zatorowych, nawet przy niższych dawkach [ 527 , 528 ] Leki te nie są traktowane jako standardowe leczenie pierwszego rzutu.

6.5.4. Luteinizujący hormon agoniści hormonu uwalniającego

agoniści LHRH długo działającym są obecnie główne formy ADT. Te syntetyczne analogi LHRH, są dostarczane w postaci zastrzyków depot, w 1-, 2-, 3-, 6-miesięcznym lub rocznym. Po pierwszym zastrzyku one wywoływać przejściowy wzrost hormonu luteinizującego (LH) i hormon folikulotropowy (FSH), co prowadzi do gwałtownego wzrostu testosteronu '' lub 'flare-up "zjawiska, które rozpoczyna się 2-3 dni po adminstration i trwa około 1 tygodniu.Poszczególne produkty są praktyczne różnice, które należy uwzględnić w codziennej praktyce, w tym temperatury przechowywania, czy lek jest gotowy do natychmiastowego użycia lub wymaga rozpuszczenia i czy lek podaje się we wstrzyknięciu podskórnym lub domięśniowym.

6.5.4.1. Osiągnięcie poziomu kastracji

Długotrwałe narażenie na agonistów LHRH powoduje regulacji w dół receptory LHRH, hamowanie wydzielania LH i FSH, a tym samym wytwarzanie testosteronu. Poziom kastracja uzyskuje się zazwyczaj w ciągu 2-4 tygodni [ 529 ]. Choć nie ma formalnego bezpośredniego porównania pomiędzy różnymi związkami, są one uważane za równie skuteczne [ 530 ] i porównywalne orchiektomii [ 531 ] [ 530 ].

6.5.4.2. Flare-up zjawisko

W "zjawisko flare-up" może prowadzić do szkodliwych skutków klinicznych (flary klinicznych), takich jak zwiększone bóle kości, ostre przeszkody podpęcherzowej, obturacyjna niewydolność nerek, ucisku rdzenia kręgowego, układu krążenia i śmierci z powodu stanu nadkrzepliwości [ 532 ].

Pacjenci z grupy ryzyka są zwykle te o dużej objętości, objawową, choroby kostnej. Leczenie skojarzone z anty-androgenów zmniejsza częstość klinicznej pochodni, ale nie całkowicie wyeliminować ryzyko.

6.5.5. Luteinizujący hormony uwalniające hormon antagonistów

Antagoniści hormonu luteinizującego, hormonu uwalniającego bezpośrednio wiążą się z receptorem LHRH, co prowadzi do szybkiego spadku LH, FSH i testosteronu bez wyrównania. Praktyczne Wadą tych związków jest brak formulacji depot długo działające preparaty z tylko miesięczne są dostępne.

6.5.5.1. Abareliks

Abareliks okazał się równie skuteczny jak agoniści LHRH osiągnięcia i utrzymania poziomu kastrację i zmniejszenie poziomu PSA w surowicy [ 533 , 534 ]. Jednak FDA ostrzeżenie, jeśli chodzi o reakcje alergiczne jego długotrwałego stosowania, powodując zawieszenie dalszego jej rozwoju. To nadal jest licencjonowana w przerzutowym i objawową PCa, dla których nie ma innej opcji leczenia jest dostępny, lub jako krótkoterminowego modalności indukcyjnego (http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2003/21320_plenaxis_lbl.pdf ) ,

6.5.5.2. Degareliksu

Degareliksu jest antagonista LHRH z miesięcznym preparatu podskórnie. Standardowa dawka to 240 mg w pierwszym miesiącu, a następnie co miesiąc iniekcje 80 mg. Większość pacjentów osiągnięcie poziomu kastrata w dniu 3 [ 535 ].Przedłużony obserwacji zostały opublikowane, co sugeruje lepsze PFS w porównaniu do miesięcznej leuproreliną [ 535]. Jej ostateczne wyższości nad analogami LHRH pozostaje do udowodnienia.

6.5.6. Anty-androgeny

Te związki ustne są klasyfikowane w zależności od ich budowy chemicznej, jak:

steroidowe, na przykład octan cyproteronu (CPA), octan megestrolu i octan medroksyprogesteronu;
niesteroidowe lub czystej, np nilutamid, flutamid i bikalutamid.

Obie klasy konkurować z androgenów na poziomie receptorowym. Jest jedynym działaniem niesteroidowe antyandrogeny, co prowadzi do niezmienionej lub lekko podwyższonym poziomem testosteronu. Odwrotnie, sterydowe anty-androgeny mają właściwości progestagenne prowadzące do centralnego hamowanie przez przejście przez barierę krew-mózg.

6.5.6.1. Niesteroidowych leków przeciwzapalnych androgeny

Związki te są syntetycznymi pochodnymi hydroksyprogesteronu. Ich główne farmakologiczne skutki uboczne są wtórne w stosunku do kastracji (ginekomastia jest dość rzadko) podczas gdy niefarmakologiczne skutki uboczne są toksyczne krążenia (4-40% dla CPA) i uszkodzenie wątroby.

6.5.6.1.1. Octan cyproteronu (CPA)

Octanu cyproteronu był pierwszym licencjonowany antyandrogenu, ale przynajmniej badane. Najbardziej skuteczną dawkę w monoterapii nie jest jeszcze znana. CPA chociaż ma stosunkowo długi okres półtrwania (31-41 godzin), zwykle podawana w dwóch lub trzech dawkach podzielonych po 100 mg każda. W jednym badaniu z randomizacją [536 ] CPA pokazał gorsze OS w porównaniu z analogami LHRH. Underpowered RCT porównując CPA monoterapia z flutamid w M1b PCa nie wykazały żadnej różnicy w chorobie specific- i OS przy medianie czasu obserwacji 8,6 lat [ 537]. Inne badania monoterapii CPA cierpią z powodu ograniczeń metodologicznych uniemożliwiających jednoznaczne wnioski.

6.5.6.1.2. Octan megestrolu i octan medroksyprogesteronu

Bardzo ograniczone informacje, ale leki te są związane ze słabą ogólną skuteczność.

6.5.6.2. Niesteroidowe antyandrogeny

Niesteroidowe anty-androgenów monoterapia został awansowany na podstawie poprawy jakości życia w porównaniu do kastracji. Antyandrogeny nie hamują wydzielanie testosteronu i twierdzi się, że gęstość libido, ogólnej sprawności fizycznej i kości mineralnej kości (BMD) są często zachowane [ 538 ]. Dla androgenów farmakologiczne skutki uboczne różnią się między agentami, Bikalutamid pokazując bardziej korzystny profil bezpieczeństwa i tolerancji niż flutamid i nilutamid [ 539 ]. Wszystkie te trzy czynniki mają wspólny potencjalnej toksyczności wątroby (niekiedy śmiertelnych) w związku z tym, enzymy wątrobowe pacjentów muszą być regularnie monitorowane.

6.5.6.2.1. Nilutamid

Nilutamid monoterapii nie został w stosunku do kastracji i nie jest dopuszczony do monoterapii. Dla androgenów farmakologiczne skutki uboczne są zaburzenia widzenia (tj opóźnione adaptację do ciemności), nietolerancja alkoholu, nudności i specjalnie ciężkie zapalenie płuc śródmiąższowe (potencjalnie zagrażające życiu).

6.5.6.2.2. Flutamid

Flutamid badano w monoterapii. Flutamid jest to pro-lek, a okres półtrwania aktywnego metabolitu wynosi 5-6 godzin, co prowadzi do stosowania trzy razy na dobę. Zalecana dawka dobowa wynosi 750 mg. Objęty zakazem androgenów farmakologicznym efektem ubocznym flutamid jest biegunka.

6.5.6.2.3. Bikalutamid

Dawkowanie dopuszczony do stosowania w kabinie wynosi 50 mg / dobę i 150 mg w monoterapii. Androgenu farmakologiczne skutki uboczne są głównie ginekomastia (70%) oraz ból piersi (68%). Jednak bikalutamid w monoterapii oferuje wyraźną ochronę kości w porównaniu z analogami LHRH i prawdopodobnie antagonistów LHRH [ 538 , 540 ].

6.5.7. Nowe związki (dla pacjentów wykastrować odporne tylko)

Podczas kastracji, występowanie oporności kastracji (CRPC) jest systematyczne. Jest on uważany za pośredniczy dwóch głównych mechanizmów zachodzących na siebie, które są receptora androgenowego (AR) -independent i AR-zależne (patrz rozdział 6.11 - wykastrować odporne PCA). W CRPC wewnątrzkomórkowy poziom androgenów jest zwiększona w porównaniu do komórek wrażliwych na androgen i zaobserwowano nadekspresję AR, co wskazuje na mechanizm adaptacyjne [ 541 ]. Doprowadziło to do rozwoju dwóch nowych związków kierowanych na oś androgenów: octan abirateronu i enzalutamid. Obie są obecnie dopuszczone do jedynego mCRPC.

6.5.7.1. Octan abirateronu

Octan abirateronu (AA) jest inhibitorem CYP17 (połączenie 17 hydrolazy i 17-20 liazy inhibicji). Blokując CYP17 AA znacznie zmniejsza wewnątrzkomórkowe stężenie testosteronu poprzez hamowanie ich syntezę na poziomie nadnerczy i w komórkach rakowych (mechanizm wydzielniczych). Związek ten musi być stosowane w połączeniu z prednizonem / prednizolonu (2 x 5 mg), aby zapobiec hiperaldosteronizm polekowego.

6.5.7.2. Enzalutamid

Enzalutamid jest nowym antyandrogen z wyższym powinowactwem niż bikalutamid do receptora AR. Podczas gdy niesteroidowe antyandrogeny wciąż umożliwiają przemieszczanie ARS do jądra enzalutamid blokuje również AR przenoszenia i dlatego tłumi ewentualnej aktywności agonisty podobne.

6.5.8. Opłacalność terapii hormonalnych opcji

Formalne metaanaliza oceniali opłacalność różnych długoterminowych opcji tłumienia androgenów w zaawansowanym PCA. Dla mężczyzn, którzy mogą go przyjąć, obustronne wycięcie jądra jest najbardziej opłacalna forma ADT, zapewniając wyższą jakość przeżycie skorygowane, a CAB jest najmniej atrakcyjne ekonomicznie rozwiązaniem, otrzymując niewielkie korzyści zdrowotne dla stosunkowo wysokich kosztów. Ponadto największe korzyści jakości życia oraz najniższych kosztach można uzyskać zaczynając ADT gdy objawy z odległymi przerzutami nastąpiło [ 542 ]. Na koniec, gdy TSP jest uruchamiany, a jeśli większa odpowiedź uzyskuje się, przerywany deprywację androgenu (IAD) może być skutecznym sposobem na obniżenie kosztów leczenia.

. 6,6 Leczenie: przerzutowy rak prostaty

6.6.1. Wprowadzenie

W przeglądzie systematycznym ADT PCA zostało niedawno opublikowane [ 520 ].

6.6.2. Czynniki prognostyczne

Mediana czasu przeżycia pacjentów z nowo rozpoznaną przerzutami wynosi co najmniej 42 miesięcy [ 543 ] ale populacja M1 jest bardzo niejednorodna. Liczne czynniki prognostyczne przeżycia były sugerowane w tym od ilości i umiejscowienia przerzutów do kości, przerzuty do narządów, wynik Gleason, stan PS początkowej PSA [ 544 ], fosfataza alkaliczna [ 545 ], ale żaden z nich nie został potwierdzony w bezpośrednim porównaniu.

W badaniach klinicznych, liczba i lokalizacja przerzutów kostnych oraz obecność trzewnej zmiany są czynniki prognostyczne najczęściej używane [ 546 ].

Bazując na dużym SWOG 9346 kohorty, poziom PSA po 7 miesiącach ADT został wykorzystany do stworzenia 3 grupy prognostyczne, Grupa 1 z PSA <0 2="" 75="" a="" cy="" font="" grupa="" mediana="" miesi="" ml="" nbsp="" ng="" prze="" psa="" ycia="" z="">
<4 3="" 44="" cy="" grupa="" i="" median="" miesi="" ml="" ng="" prze="" psa="" ycia="" z=""> 4 ng / ml i tylko 13 miesięcy mediana przeżycia [ 547 ].Grupa ta wymaga jednak niezależne potwierdzenie.

6.6.3. Pierwsza linia leczenie hormonalne

Pierwotne ADT został standard opieki w ciągu ostatnich dziesięcioleci [ 520 ]. Nie ma poziom 1 dowodów lub przeciw specyficznym typem TSP, zarówno wycięcie jądra, analog LHRH albo antagonisty, z wyjątkiem pacjentów z kompresją zbliżającym rdzenia kręgowego w których albo dwustronna orchidektomii lub antagonista LHRH Zalecanym rozwiązaniem.

6.6.3.1. Profilaktyka "flare-up"

Początkowy raca testosteronu wiąże się z agonistami LHRH można zapobiegać poprzez jednoczesne podawanie anty-androgenów [ 548 ]. Zapobieganie "flare-up" jest bardzo ważne u chorych objawowych lub gdy raca kliniczna może prowadzić do poważnych powikłań. Leczenie anty-androgenów są zwykle kontynuowano przez 4 tygodnie, ale ani czas, ani czas trwania terapii anty-androgenów są oparte na mocnych dowodów. Ponadto, wpływ długotrwałe zapobieganie "flare-up" per-se nie jest znana [ 549 ].

6.6.4. Terapie kombinowane

6.6.4.1. Pełna blokada androgenów (CAB)

Istnieją sprzeczne wyniki kilku badań porównujących kabina z monoterapią. Największy RCT w 1,286 pacjentów M1b stwierdzono żadnej różnicy między kastracji chirurgicznej lub bez flutamid [ 550 ]. Systematyczne przeglądy wykazały, że CAB korzystając niesteroidowym anty-androgenów (NSAA) wydaje się stanowić niewielką przewagę przeżycia (<5 agonist="" chirurgicznej="" font="" kastracji="" lhrh="" lub="" monoterapi="" nbsp="" por="" w="" wnaniu="" z="">551 , 552 ] poza 5-letnie przeżycia [ 553 ], ale to minimalna przewaga w małej podgrupie pacjentów należy rozważyć stosunek zwiększonej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem długoterminowego NSAAs.

6.6.4.2. Niesteroidowe anty-androgenów (NSAA) w monoterapii

Na podstawie przeglądu systematycznego Cochrane [ 554 ] porównującym NSAA monoterapii kastracji (zarówno medyczne lub chirurgiczne), NSAA uznano za mniej skuteczne pod względem operacyjnym, klinicznej progresji niewydolności leczenie i przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych. Jakość dowodów z badań zawartych w niniejszym przeglądzie został oceniony jako umiarkowany.

6.6.4.3. Przerywany kontra ciągłej terapii deprywacji androgenów (IAD)

Trzy niezależne opinie [ 555-557 ] oraz metaanalizy [ 558 ] spojrzał na skuteczność kliniczną IAD. Wszystkie te opinie zawarte osiem RCT z których tylko trzy zostały przeprowadzone u pacjentów z chorobą tylko M1. Pozostałe pięć prób zawarte różnych grup pacjentów, głównie miejscowo zaawansowanym i pacjentów przerzutowych nawracającym.

Dotychczas SWOG 9346 [ 559 ] jest największym badania, przeprowadzona u pacjentów M1B. Spośród 3040 pacjentów wybranych tylko 1535 przydzielono losowo na podstawie kryteriów włączenia zestawu. Podkreśla, że w najlepszym przypadku jedynie 50% pacjentów M1b mogą być kandydatami do IAD, czyli najlepszych reagujących PSA.Było to badanie nie gorsza prowadzi do niejednoznacznych wyników: (HR: 1,1; CI: 0.99-1.23), przy czym górna granica jest powyżej wstępnie określono 90% górnej granicy 1,2. Wstępnie określona granica nie jest gorsza, nie został osiągnięty, a wyniki nie wykazały istotnej niższości dla każdej grupie leczenia. Jednak gorsze przeżycia z IAD nie można całkowicie wykluczyć na podstawie niniejszego opracowania.

Inne badania nie wykazały żadnej różnicy przeżycia z HR dla OS 1.04 (0.91-1.19). Te opinie i metaanaliza doszedł do wniosku, że nie ma różnicy pomiędzy OS lub CSS IAD i ciągłego androgenów pozbawienia. Niedawny przegląd dostępnych badaniach III fazy podświetlone ograniczenia większości badań i sugeruje ostrożną interpretację wyników non-niższości. Istnieje tendencja sprzyjanie IAD pod względem jakości życia, w szczególności w odniesieniu do związanych z leczeniem skutków niepożądanych, takich jak uderzenia gorąca. W niektórych grupach negatywny wpływ na funkcje seksualne były mniej wyraźne w IAD. Dwa niedawno opublikowanych badaniach prospektywnych doszedł do tych samych wniosków [ 560 , 561 ].

Inne możliwe długoterminowe korzyści z IAD obejmować ochronę kości [ 562 ] i działanie ochronne przed zespołem metabolicznym. To możliwe działanie ochronne została zakwestionowana niedawno [ 563 ] i zasługuje na dalsze badania. W większości badań [odzyskiwanie testosteronu zaobserwowano 564 ] prowadzących do przerywanego kastracji. Wreszcie, IAD wiąże się z bardzo znaczącym zmniejszeniem kosztów obróbki. IAD jest możliwe i akceptowane przez pacjentów [ 564 ].

Próg PSA, w którym ADT należy zatrzymać lub wznowić nadal musi być zdefiniowana w prospektywnych badaniach [556 , 564 ]. Niemniej jednak, istnieje konsensus wśród autorów na niektórych stwierdzeń:

IAD opiera przerywanej kastracji. Dlatego tylko leki prowadzące do kastracji nadają.
Większość danych została opublikowana na CAB (zamiast IAD).
Antagonista LHRH może być alternatywą dla agonisty.
Cykl indukcyjna nie może być dłuższy niż 9 miesięcy, w przeciwnym wypadku odzysk testosteron jest mało prawdopodobne.
ADT należy przerwać jedynie wtedy, gdy pacjenci spełnione wszystkie poniższe kryteria:
- dobrze poinformowany pacjent zgodny;
- brak progresji klinicznej;
- wyraźna odpowiedź PSA, empirycznie określona jako PSA <4 font="" leczeniu="" ml="" ng="" przerzut="" w.="" w="">
Ścisły follow-up jest obowiązkowe, z badania klinicznego co 3-6 miesiące. Im bardziej zaawansowany choroby, im bliżej obserwacji powinno być. To samo laboratorium powinno być stosowane do pomiaru PSA.
Leczenie zostanie wznowione, gdy pacjent rozwija się klinicznie lub ma PSA wzrasta powyżej określonej empirycznie (SET) progu: Zwykle 10-20 ng / ml u pacjentów z przerzutami.
To samo stosuje się do leczenia co najmniej 3-6 miesięcy.
Kolejne cykle leczenia oparte są na tych samych zasadach, aż do pierwszych oznak oporu kastracji stają się widoczne.
W grupie pacjentów, którzy najbardziej skorzystają z IAD musi jeszcze zostać zdefiniowane, ale najważniejszym czynnikiem wydaje się być odpowiedź pacjenta na pierwszym cyklu IAD, np odpowiedzi poziomu PSA [ 556 ].

IAD może być opcją u pacjentów z chorobą przerzutową po znormalizowanym okresie indukcji.

6.6.4.4. Natychmiastowe versus terapia deprywacji androgenów odroczony

U pacjentów z objawami klinicznymi, natychmiastowe leczenie jest obowiązkowe. Jednak kontrowersje wciąż istnieje dla pacjentów bezobjawowych przerzutów z powodu braku badań jakościowych. Aktualne spostrzeżenia są oparte głównie na wadliwe, słaby RCT z mieszanych populacji pacjentów (tj miejscowo zaawansowanym, M1a, status M1b) oraz różnorodne zabiegi ADT i harmonogramów działań następczych.

ADT okazała się być najbardziej opłacalne, jeśli terapię rozpoczęto w momencie pacjent rozwinięte objawowe przerzuty [ 542 ].

W przeglądzie Cochrane ekstrakcji czterech RCT dobrej jakości: VACURG I II i próby, badaniu MRC i badaniu ECOG 7887 [ 554 ]. Wszystkie te badania zostały przeprowadzone w erze pre-PSA i włączono pacjentów z zaawansowanym PCA, który otrzymał na początku w porównaniu z odroczonym ADT, albo jako leczenie pierwszego rzutu lub adiuwantem po RP [ 565 ]. Brak poprawy w OS zaobserwowano w populacji M1a / B, choć na początku ADT znacząco zredukowane progresji choroby i związanych z nią powikłań.

Wytyczne ASCO stwierdzić, że nie jest możliwe, aby wydać zalecenie o tym, kiedy rozpocząć wstępne HT w zaawansowanej bezobjawowej PCa [ 566 ]. Wytyczne ESMO nie wypowiedzieć na ten temat [ 567 ].

6.6.5. Leczenie hormonalne w połączeniu z chemioterapią

Trzy duże RCT zostały przeprowadzone, z których dwa zostały w pełni opublikowane we wrześniu 2015 [ 546 , 568 ].Trzecia i najnowsza próbna przedstawione wstępne wnioski na konferencji [ 569 ]. Wszystkie badania porównano ADT sama jak standard opieki z ADT w połączeniu z bezpośrednim docetakselem (75 mg / mkw, co 3 tygodnie) (w ciągu 3 miesięcy od dnia wszczęcia ADT). Podstawowym celem we wszystkich 3 badaniach był OS. Kluczowe wnioski są zestawione w tabeli 6.6.1.

Tabela 6.6.1. Kluczowe ustalenia - Hormonalne leczenie skojarzone z chemioterapią

Badanie	Populacja	N	Med FU miesięcy	Mediana OS (miesiące)		HR	wartość P
				ADT + D	ADT
Gravis [ 568]	M1	385	50	58.9	54.2	1.01 (0.75-1.36)	0.955
ASCO GU 2015 [ 570 ]	WN: 47%		82.9	60.9	46.5	0.9 (0.7-1.2)	0.44
Sweeney [546 ]	M1 HV: 65%	790	28.9	57.6	44	0.61 (0.47-0.8)	<0 font="">
STAMPEDE [ 569 ]	M1 [61%] / N + [15%] / nawrotów	1184/593 (D) 593 (D + ZA)		81 76	71 NR	0.78 (0.66-0.93) 0.82 (0.69-0.97)	0.006 0.022
STAMPEDE [ 569 ]	tylko M1	725 + 362 (D)		60	45	0.76 (0.62-0.92)	0.005

D = docetaksel; FU = follow-up; HR = współczynnik ryzyka; HV = wysoka głośność: albo przerzutami do narządów miąższowych lub więcej niż 4

przerzuty do kości, w tym co najmniej 1 na zewnątrz kręgosłupa i miednicy; n = liczba pacjentów; ZA = kwas zoledronowy.

W badaniu GETUG 15 [ 568 ], wszyscy pacjenci z nowo rozpoznaną M1 PCA, podstawowy lub po leczeniu pierwotnym.Zostali podzieleni na podstawie wcześniejszego leczenia oraz czynniki ryzyka Szkło [ 544 ]. W badaniu CHAARTED, zastosowano te same kryteria włączenia, a pacjenci zostali podzieleni według objętości choroby; duża ilość jest określana jako obecności przerzutów do narządów lub czterech lub większej liczby przerzutów do kości, z co najmniej jednym zewnętrznym kręgosłupa i miednicy [ 546 ].

STAMPEDE jest multi-arm wielostopniowy proces, w którym ramię odniesienia (ADT monoterapia) zawarte 1,184 pacjentów. Jedno z ramion doświadczalnych docetaksel w połączeniu z TSP (n = 593 pacjentów), drugi był docetaksel w połączeniu z kwasem zoledronowy (n = 593 pacjentów). Pacjenci zostali dołączone do obu M1 lub N1 lub posiadający 2 spośród trzech kryteriów: T3 / 4, PSA > 40 ng / ml, Gleason 8-10. Nawrót także pacjenci po leczeniu miejscowym włączono gdyby miały jedną z następujących kryteriów: PSA > 4 ng / ml PSA-DT <6 cy="" font="" miesi="" nbsp="" psa="">> 20 ng / ml, N1 i M1. Nie był używany w odniesieniu do stratyfikacji objętość przerzutów choroby (wysoka / niska głośność) [569 , 571 ].

W trzech badaniach toksyczności hematologicznej był głównie z około 12-15% w stopniu 3-4 neutropenia i 6-12% stopień 3-4 neutropenii z gorączką. Określenie kolonii granulocytów, czynnik pobudzający receptor (GCSF) okazał się pomocny i ich zastosowanie powinno być oparte na dostępnych wytycznych [ 572 , 573 ].

W oparciu o te dane, z góry docetaksel w połączeniu z ADT należy traktować jako nowy standard u mężczyzn z objawami przerzutów w pierwszej prezentacji, o ile nie ma przeciwwskazań zdrowotnych do otrzymywania leku [ 572 ].Docetaksel jest stosowany przy standardowym schemacie, 75mg / mkw połączony z premedykacji steroidami, ale bez długotrwałego kortykoterapii.

6.6.6. Prostaty terapia celowana w nowo rozpoznaną chorobą przerzutową

Dane z retrospektywne bazy danych SEER [ 574 ] oraz rejestru nowotworów Monachium [ 575 ] wskazują na OS i korzyści CSS, gdy RP lub brachyterapia są dodawane do ADT nowo zdiagnozowanych pacjentów M1. Niewielka kohortowe eksperymentalne oraz wybranych pacjentów odpowiadających na 6 miesięcy ADT i < 3 miejscach kości potwierdziły wykonalność i po medianie 34 miesięcy obserwacji, zaproponował lepsze CSS [ 576 ]. Jednak wyniki te należy traktować jako eksperymentalne i zasługują prospektywnych badań (już w toku), po czym przyjął w codziennej praktyce.

6.6.7. Przerzuty ukierunkowanej terapii

W przypadku pacjentów z nawracającym po miejscowym leczeniu, terapii przerzutów kierowania zaproponowano, w celu opóźnienie leczenia systemowego. Niedawny przegląd systematyczny wyraźnie podkreślić, że w tym czasie takie podejście musi jeszcze zostać uznane za eksperymentalną [ 577 ].

6.6.8. Wytyczne dotyczące leczenia pierwszego rzutu przerzutowego raka prostaty

Rodzaj obróbki	Modalność	Zalecenie	LE	GR
Kastracja w połączeniu z chemioterapią	Docetaksel w połączeniu z kastracją	Oferta kastrację połączoną z chemioterapią do wszystkich pacjentów, u których pierwsza prezentacja jest choroba M1, a kto nie ma przeciwwskazań zdrowotnych do chemioterapii.	1a	ZA
sama kastracja	Chirurgiczne, agonistą LHRH, lub antagonista LHRH	Oferta kastrację sama z lub bez anty-androgenów u pacjentów niezdolnych do, lub nie chcą wziąć pod uwagę, kastracji w połączeniu z chemioterapią.	1b	ZA
sama kastracja	Chirurgiczne, agonistą LHRH, lub antagonista LHRH	Nie przepisywać octan abirateronu lub enzalutamid poza badaniu klinicznym.	3	ZA
Kastracja połączeniu z lokalną obróbki	Chirurgia radioterapia	Użyj kastrację połączoną z miejscowego leczenia tylko w otoczeniu badanego.	3	ZA

6.6.9. Wytyczne dla hormonalnej terapii przerzutowego raka prostaty

Zalecenie		LE	GR
U pacjentów z objawami M1, oferują natychmiastową kastrację, aby złagodzić objawy i zmniejszyć ryzyko potencjalnie katastrofalnych następstw zaawansowanej choroby (ucisku rdzenia kręgowego, złamania patologiczne, niedrożności moczowodu, przerzutów extra-szkieletowego).		1b	ZA
U pacjentów bezobjawowych M1, oferują natychmiastową kastrację do odroczenia progresji do fazy objawowej i zapobiec powikłaniom progresji poważna choroba.		1b	ZA
W nowo zdiagnozowanych pacjentów M1, oferują kastrację połączeniu z docetakselem, przewidziane pacjenci nie ma przeciwwskazań zdrowotnych do otrzymania chemioterapii.		1a	ZA
U pacjentów bezobjawowych M1, dyskutować odroczony kastrację z dobrze poinformowanego pacjenta, ponieważ obniża to leczenie skutków ubocznych, pod warunkiem, że pacjent jest ściśle monitorowane.		2b	b
Antyandrogeny
M1 u pacjentów leczonych agonistami LHRH, oferują Krótkotrwałe anty-androgeny, aby zmniejszyć ryzyko zaostrzenia się "zjawiska.		2a	ZA
Zacznij anty-androgenów wykorzystywane do zaostrzenia się "zapobiegania tego samego dnia jako analog LHRH jest uruchomiona lub przez okres do 7 dni przed pierwszym wstrzyknięciu analogu LHRH, jeśli pacjent ma objawy). Traktować przez cztery tygodnie.		3	ZA
Czy nie oferują anty-androgenów w monoterapii u pacjentów M1.		1a	ZA
Przerywane leczenie
Populacja	W bezobjawowych pacjentów M1, oferują przerywany traktowanie wysoko zmotywowanych ludzi, z poważnej odpowiedzi PSA po okresie indukcji.	1b	b
Próg do uruchamiania i zatrzymywania ADT	W M1 pacjenci przestrzegać harmonogramów wykorzystywanych w opublikowanych badaniach klinicznych dotyczących leczenia przerywanego czasu. Przerywać leczenia, gdy poziom PSA <4 6="" 7="" cy="" do="" font="" leczenia.="" miesi="" ml="" ng="" po=""> Kontynuować leczenie, gdy poziom PSA> 10-20 ng / mL (lub do poziomu początkowego, jeżeli <20 font="" ml="" ng="">	4	do
Leki	U pacjentów M1, oferują leczenie skojarzone z agonistami LHRH i NSAA.	1b	ZA
Leki	Oferta antagonistów LHRH, szczególnie u pacjentów ze zbliżającym rdzenia kręgowego lub kompresji podpęcherzowej przeszkód.	2	b

ADT Terapia = androgenów pozbawienia; = Luteinizujący LHRH hormon uwalniający hormon; NSAA = niesteroidowy

anti-androgen; PSA=prostate specific antigen.

6.7. Zarządzanie raka prostaty u starszych mężczyzn

6.7.1. Oceniając stan zdrowia w starszych dorosłych

6.7.1.1. Wprowadzenie

Z medianą wieku w momencie rozpoznania 68 lat PCA jest powszechne u mężczyzn w wieku> 70 lat. Jednak w USA, wzrost u mężczyzn w wieku> 65 lat zdiagnozowano spowoduje około 70% wzrost rocznej rozpoznania PCa 2030 r [578 ]. Oczekuje się, że podobny wzrost w Europie [ 7 ].

Surveillance, epidemiologia i końcowych wynikach (SEER) bazy danych wynika, że 71% PCA-zgonów występuje u mężczyzn w wieku > 75 lat [ 579 ], prawdopodobnie ze względu na częstsze występowanie zaawansowanym / przerzutowym choroby [ 580-582 ].

Pomimo wysokiej zachorowalności i śmiertelności w starszych dorosłych, mogą być undertreated [ 583 , 584 ]. W USA tylko 41% pacjentów w wieku> 75 lat z pośrednim i wysokim ryzykiem choroby otrzymują leczniczą w porównaniu do 88% w wieku 65-74 lat [ 585 ].

6.7.1.2. Ocena długości życia, chorób współistniejących i stanu zdrowia

W zlokalizowanej choroby,> 10 lat średnia długość życia jest obowiązkowe dla jakichkolwiek korzyści z leczenia miejscowego. Jednak współwystępowanie jest ważniejsza niż wiek w przewidywaniu śmiertelności ogólnej w zlokalizowanej PCa [ 305 ]. Oprócz chorób współistniejących, uzależnienie w codziennych czynnościach, niedożywienie i zaburzenia funkcji poznawczych są związane z gorszym przetrwanie.

6.7.1.2.1. Współwystępowanie

Współwystępowanie jest głównym czynnikiem ryzyka zgonu niż raka zlokalizowanego w specyficznych PCa leczonych RP [ 586 ]. Zjawisko to można wyjaśnić przez obserwacje z badań, w których pacjenci nie otrzymują aktywnego leczenia lokalnych do PCa [ 305 ]. Po 10 latach, większość mężczyzn z Charlson Współwystępowanie Index (CCI) wynik> 2 zmarło z przyczyn konkurencyjnych, niezależnie od wieku czy guza agresywności.

Obecnie Zbiorcza Choroba Score Rating-Geriatria (CISR-G; Tabela 6.7.1) [ 587 ] jest najlepszym narzędziem do oceny ryzyka śmiertelności niezwiązanej PCa [ 588 ].

Tabela 6.7.1: Zbiorcza Choroba Score Rating-Geriatria (CISR-G)

Cumulative Illness Rating Scale
Ocena strategii
0	Żaden
1	Mild (lub w przeszłości poważny problem)
2	Średni (umiarkowana niepełnosprawność lub zachorowalności, wymaga terapii pierwszego rzutu)
3	Ciężka (stała znaczna niepełnosprawność / niekontrolowane problemy przewlekłe)
4	Niezwykle ciężka (awaria wymaga natychmiastowego leczenia końcowego narządu / / ciężkie upośledzenie funkcji)
	Wynik
Serce
Naczyniowy
Oddechowy
Oczy, uszy, nos, gardło i krtań
Górna GI
Dolna GI
Wątrobiany
Nerkowy
Układ moczowo-płciowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe / skórka
neurologiczne
Endocrine / metabolicznym
choroby psychiatryczne

Całkowity wynik

Pacjenci są uznane za nadające jeśli nie posiadają ocenę stopnia 3

Podatny: jedna lub dwie klasy 3 wyniki

Krucha:> 2 stopnia 3 lub 4 stopnia jakieś wyniki

Zbyt chory: stwardnienie klasa 4 wyniki

6.7.1.2.2. Zależność w codziennych czynnościach

Poziom uzależnienia w codziennych zajęciach wpływa na przeżycie w starszych dorosłych [ 589-591 ]. Te czynności życia codziennego (ADL) skala cenach realizację podstawowych czynności życia codziennego, a instrumentalne czynności życia codziennego (IADL) skala działalności stawki wymagających wyższego poznania i osądu.

6.7.1.2.3. Niedożywienie

Niedożywienie jest związana ze zwiększoną śmiertelność u starszych pacjentów [ 592 ]. Stan odżywcza może być określona na podstawie masy ciała w ciągu ostatnich 3 miesięcy:

Dobry stan odżywienia <5 a="" cia="" font="" masy="" utrata="">
Ryzyko niedożywienia: 5-10% utraty masy ciała;
Ciężkie niedożywienie:> 10% spadek masy ciała.

6.7.1.2.4. Upośledzenie funkcji poznawczych

Upośledzenie funkcji poznawczych jest związane ze zwiększonym ryzykiem zgonu w starszych dorosłych [ 593 ]. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom planowym, istnieje związek między bazowym zaburzeniami poznawczymi i długoterminowych powikłań pooperacyjnych i śmiertelności [ 594 ]. Interwencja jest mało prawdopodobne, aby odwrócić zaburzenia poznawcze, z wyjątkiem depresji [ 66 ].

6.7.1.2.5. Baseline przesiewowe przy użyciu narzędzia przesiewowego G8

Międzynarodowe Towarzystwo Onkologii Grupy Roboczej (SIOG) PCa Geriatrii (PCWG) zaleca leczenie starszych osób dorosłych powinno być oparte na systematycznej oceny stanu zdrowia [ 66 ]. G8 (geriatryczne 8) narzędzie przesiewowe stan zdrowia jest opisana w tabeli 6.7.2, gdy Karnofsky'ego i ECOG wyniki w tabeli 6.7.3 [ 595 ].

Tabela 6.7.2: G8 narzędzie przesiewowe (Adaptacja [ 596 ] )

	Przedmiotów	Możliwe odpowiedzi (Score)
ZA	Ma spożycie żywności spadła w ciągu ostatnich 3 miesięcy z powodu utraty apetytu, problemów trawiennych, żucia lub połykania?	0 = silne zmniejszenie spożycia pokarmu
		1 = umiarkowane zmniejszenie spożycia pokarmu
		2 = brak spadku spożycia pokarmu
b	Utrata masy ciała w ciągu ostatnich 3 miesięcy?	0 = utrata masy ciała> 3 kg
		1 = nie wie
		2 = ubytek masy pomiędzy 1 i 3 kg
		3 = bez odchudzania
do	Ruchliwość?	0 = łóżko lub krzesło związany
		1 = w stanie wstać z łóżka / krzesła, ale nie wykracza poza
		2 = gaśnie
i	Neuropsychologiczne problemy?	0 = ciężka depresja lub otępienie
		1 = łagodne otępienie
		2 = brak problemów psychologicznych
fa	BMI (waga w kg) / (wysokość wm 2 )	0 = BMI <19 font="">
		1 = BMI od 19 do <21 font="">
		2 = BMI od 21 do <23 font="">
		3 = BMI > 23
H	Trwa dłużej niż trzy leki na receptę dziennie?	0 = yes
P	W porównaniu z innymi osobami w tym samym wieku, w jaki sposób pacjent rozważyć jego / jej stan zdrowia?	1 = brak
		0,0 = nie tak dobre
		0,5 = nie wie
		1,0 = tak dobre
		2,0 = lepiej
	Wiek	0:> 85
		1: 80-85
		2: <80 font="">
	Całkowity wynik	0-17

G8 wynik> 14 pokazuje, że pacjenci powinni otrzymywać takie samo traktowanie jak u młodszych pacjentów. pacjenci z

G8 < 14 powinny zostać poddane pełnej ocenie geriatrycznej, oceniając liczbę chorób współistniejących, stanu odżywienia i funkcji poznawczych i fizycznych, w celu ustalenia, czy upośledzenie jest odwracalne [ 596 ]. Pacjenci z odwracalnym nerek (u pacjentów wrażliwych) powinny być traktowane zgodnie z wytycznymi EAU. Pacjenci z nieodwracalnego upośledzenia (osłabionych pacjentów) powinni otrzymać dostosowane leczenie [ 66 ].

Tabela 6.7.3: Wagi Performance - Karnofsky'ego i ECOG wyniki [ 595 ]

Stan Karnofsky'ego	Stopień Karnofsky'ego	ECOG klasa	ECOG status
Normalne, nie ma skarg.	100	0	W pełni aktywne, zdolne do wykonywania wszystkich czynności tak jak przed chorobą bez ograniczeń.
W stanie prowadzić normalnej działalności. Niewielkie oznaki lub objawy choroby.	90	1	Ograniczone pod względem aktywności fizycznej, ale ambulatoryjnych i zdolny do wykonywania pracy o charakterze światła lub siedzący tryb pracy, np lekki dom, pracę biurową.
Normalna aktywność z wysiłkiem.	80	1	Ograniczone pod względem aktywności fizycznej, ale ambulatoryjnych i zdolny do wykonywania pracy o charakterze światła lub siedzący tryb pracy, np lekki dom, pracę biurową.
Troska o siebie. Nie można prowadzić normalną działalność lub zrobić aktywną pracę.	70	2	Ambulatoryjna i zdolne wszystkich SelfCare ale niezdolny do wykonywania jakichkolwiek prac. Up io ponad 50% godzin aktywności.
Wymaga pomocy sporadyczne, ale w stanie zadbać o większość swoich potrzeb.	60	2	Ambulatoryjna i zdolne wszystkich SelfCare ale niezdolny do wykonywania jakichkolwiek prac. Up io ponad 50% godzin aktywności.
Wymaga znacznej pomocy i częstej opieki medycznej.	50	3	Zdolne jedynie ograniczony SelfCare, unieruchomiona w łóżku lub krześle więcej niż 50% godzin aktywności.
Niepełnosprawny. Wymaga szczególnej opieki i pomocy.	40	3	Zdolne jedynie ograniczony SelfCare, unieruchomiona w łóżku lub krześle więcej niż 50% godzin aktywności.
O znacznym stopniu niepełnosprawności. Hospitalizacja wskazano jednak śmierć nie nieuchronne.	30	4	Całkowicie wyłączone. Nie można wykonać na dowolnym SelfCare.Całkowicie unieruchomiona w łóżku lub krześle.
Bardzo chory. Hospitalizacja konieczna.Aktywne leczenie podtrzymujące konieczne.	20	4	Całkowicie wyłączone. Nie można wykonać na dowolnym SelfCare.Całkowicie unieruchomiona w łóżku lub krześle.
Konający	10	4	Całkowicie wyłączone. Nie można wykonać na dowolnym SelfCare.Całkowicie unieruchomiona w łóżku lub krześle.

6.7.1.2.6. Wnioski

Systematyczna ocena za pomocą narzędzia G8, jest zalecana przez SIOG PCWG [ 66 ]. Pacjenci z wynikiem G8

<14 ci="" font="" geriatrycznej="" jakichkolwiek="" n="" nbsp="" ocen="" ocenie="" odwracalno="" pe="" poddane="" powinny="" zaburze="" zosta="">66 ].

Starsi dorośli mogą być klasyfikowane do jednej z czterech grup dotyczących stanu zdrowia w oparciu o G8 score> 14 (pacjent za nadające się), albo zdobyć <14 abe="" any="" font="" lub="" nbsp="" pacjent="" podatne="" s="" uwa="">Zasady leczenia jest wówczas:

pasować lub zdrowi starsi mężczyźni powinni otrzymywać standardowe leczenie;
wrażliwych pacjentów może otrzymywać standardowe leczenie po ustąpieniu wszelkich problemów geriatrycznych;
Pacjenci powinni otrzymywać kruche dostosowany leczenia;
Pacjenci, którzy są zbyt chory na nieuleczalną chorobę powinny otrzymywać jedynie leczenie paliatywne [66 ].

Po ustąpieniu odwracalnych zaburzeń, podobne podejście prostaty powinny być przeprowadzone u pacjentów sprawnych lub wrażliwych [ 1 , 2 ]. Starsi mężczyźni z PCA powinny być zarządzane zgodnie z ich indywidualnego stanu zdrowia, który jest kierowany przez obecność jakiegokolwiek związanego chorób współistniejących, a nie wiek.

6.7.1.3. Wytyczne dotyczące oceny stanu zdrowia u starszych mężczyzn

Zalecenia dotyczące oceny	LE	GR
Wykonaj systematycznego przeglądu stanu zdrowia w starszych dorosłych z miejscowego PCA.	1b	ZA
Za pomocą narzędzia przesiewowego G8 przesiewowych stanu zdrowia.	2a	ZA
Wykonaj pełną specjalistycznej oceny geriatrycznej u pacjentów z wynikiem G8 < 14.	2a	ZA
Możliwości leczenia dla starszych dorosłych według ich stanu zdrowia: 1. Oferta standardowe leczenie, aby dopasować lub zdrowych starszych mężczyzn; 2. Oferta standardowe leczenie pacjentów zagrożonych (odwracalna aktualizujących) po ustąpieniu problemów geriatrycznych; 3. Oferta dostosowana do leczenia pacjentów osłabionych (nieodwracalnego upośledzenia); 4. Oferta tylko objawowe leczenie paliatywne u chorych, którzy są zbyt chory na nieuleczalną chorobę.	3	b

6.7.2. Szczególne aspekty leczenia PCa u starszych mężczyzn

6.7.2.1. Miejscowa PCa

6.7.2.1.1. Odroczony zabieg (aktywny nadzór, Baczna)

Ten temat jest omówiony w rozdziale 6.1. Aktywne leczenie większości pacjentów korzysta z pośrednim lub wysokim ryzykiem choroby i najdłużej oczekiwanym przeżyciem. W niedawnym badaniu oceniano wpływ wieku, stanu zdrowia i preferencji pacjenta na efekty zabiegu vs. AS PCa niskiego ryzyka. Zgodnie z oczekiwaniami, starszy wiek i gorszy stan zdrowia bazowe były związane z mniejszą korzyścią w PCSM i długości życia z chirurgią i zwiększenie przyrostowe lat ze skutkami ubocznymi leczenia. Starsze kobiety i mężczyźni w złym stanie zdrowia były może mieć lepszą jakość regulowana długość życia z AS [ 597 ].

6.7.2.1.2. Radykalna prostatektomia

Senior dorosłych (w wieku > 75 lat) są bardziej skłonni do przedstawienia z bardzo zaawansowaną chorobą i mają większe ryzyko zgonu z PCA, pomimo wyższej śmiertelności z przyczyn konkurencyjnych [ 580 ]. W najnowszej aktualizacji studium SPCG-4, na doborze losowym pacjentów z miejscowego PCA RP vs WW, korzyści z zabiegu w odniesieniu do zgonu z powodu PCa była największa u mężczyzn <65 0="" dne="" font="" nbsp="" roku="" ryzyko="" wzgl="" ycia="">Jednakże, RP było związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia przerzutów i wykorzystania blokady androgenowej u starszych mężczyzn (RR: 0,68 i 0,60, odpowiednio) [ 312 ]. Ryzyko powikłań po RP jest związany z ciężkością choroby współistniejące więcej niż wiek. Odwrotnie, ryzyko długotrwałego moczu wpływa więcej wiekiem [ 598 , 599 ].

6.7.2.1.3. Teleradioterapia

Teleradioterapia i RP mają podobną kontrolę raka i chorób współistniejących związanych z leczeniem, niezależnie od wieku, przyjmując dawkę 72 Gy> podczas korzystania z modulacją intensywności obrazu lub przewodnikiem RT [ 600 ].

Wadą skojarzenie ADT z EBRT w starszych dorosłych jest omówione w rozdziale 6.7. Stan serca powinno być oceniane ze względu ADT u pacjentów z wcześniej występującymi chorobami serca jest związana ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi chorobami współistniejącymi może nie mieć istotnego przeżycia i korzyści w przypadku łączenia ADT z EBRT [ 432 ].

6.7.2.1.4. Minimalnie inwazyjne terapie

Minimalnie inwazyjne zabiegi ablacji energii rozwijają się bardzo szybko, ale wciąż brak dowodów na poparcie ich użycie.

6.7.2.1.5. Androgenów

U pacjentów z przerzutami zlokalizowane non-PCa nie nadaje się do leczenia radykalnego, natychmiastowe ADT należy stosować jedynie u pacjentów wymagających łagodzenia objawów. Lokalnie zaawansowanym stadium T3-T4 natychmiastowe ADT może być korzystne u pacjentów z PSA> 50 ng / ml i PSA-DT <12 cy="" font="" miesi="" nbsp="">307 , 601 ].

6.7.2.2. Zaawansowane PCa

6.7.2.2.1. Hormon-naiwne przerzutami PCa

ADT jest leczeniem pierwszego rzutu w hormonowrażliwym przerzutowego PCA. SIOG PCWG zaleca oceny wyjściowej gęstości mineralnej kości i zapobieganiu osteoporozie przez wapń i witaminę D suplementów [ 66 ].

Rutynowe bisfosfoniany lub denosumab aby zapobiec powikłaniom szkieletowych w ADT nie jest zalecane, chyba że istnieje ryzyko złamań [ 602 ].

6.7.2.2.2. Przerzutowy CRPC

W przerzutowym CRPC, docetaksel jest standardem w ataku i wrażliwych starszych mężczyzn [ 603 ], przy porównywalnej odpowiedzi i tolerancji dla młodszych chorych [ 604 ]. Tolerancja nie został specjalnie badane w słabych starszych mężczyzn. U osób starszych i osłabionych, stymulujący tworzenie kolonii granulocytów profilaktyka czynników należy rozważyć.

Kabazytaksel, octan abirateronu, enzalutamid i sipuleucel-T wzrost przeżycia leczonych chemioterapią i chemioterapii naiwny starszych dorosłych [ 605-611 ].

Leczenie paliatywne obejmuje operację, radiofarmaceutyków, EBRT i pomoc medyczną dla bólu i objawów.

Wytyczne dotyczące leczenia dorosłych starszych (> 70 lat)

Zalecenia dotyczące oceny	GR
Wykonaj systematycznego przeglądu stanu zdrowia w starszych dorosłych z miejscowego PCA.	ZA
Za pomocą narzędzia przesiewowego G8 przesiewowych stanu zdrowia.	ZA
Wykonaj pełną specjalistycznej oceny geriatrycznej u pacjentów z wynikiem G8 < 14.	ZA
Możliwości leczenia dla starszych dorosłych według ich stanu zdrowia: 1. Oferta standardowe leczenie, aby dopasować lub zdrowych starszych mężczyzn; 2. Oferta standardowe leczenie pacjentów zagrożonych (odwracalna aktualizujących) po ustąpieniu problemów geriatrycznych; 3. Oferta dostosowana do leczenia pacjentów osłabionych (nieodwracalnego upośledzenia); 4. Oferta tylko objawowe leczenie paliatywne u chorych, którzy są zbyt chory na nieuleczalną chorobę.	b

Zalecenie	LE	GR
choroba Miejscowa
Oferujemy standardowe leczenie w montażu i wrażliwych dorosłych osob (po optymalizacji stanu) o długości życia> 10 lat.	2b	ZA
Oferta zindywidualizowanego leczenia w oparciu o długość życia, objawów i czynników ryzyka dla starszych osób dorosłych z długością życia <10 font="" lat.="">	2b	ZA
W słabych lub "zbyt chory" starszych dorosłych, oferują natychmiastową ADT tylko do łagodzenia objawów.	1b	ZA
Oferta minimalnie inwazyjne zabiegi ablacji energii tylko do wybranych fit wrażliwych starszych osób dorosłych z chorobą średniego ryzyka.	3	b
Choroba zaawansowane (miejscowo zaawansowanym / przerzuty)
Ocenić stan mineralną kości i zapobiegać złamaniom związanych z osteoporozą w starszych dorosłych.	2b	ZA
Oferujemy nowe chemioterapeutyczny i środki hormonalne w montażu i wrażliwych dorosłych.	1b	b

ADT = terapię pozbawienia androgenów.