7. ZARZĄDZANIE CHOROBA

7.1. Leczenie zlokalizowanej RCC

7.1.1. Wprowadzenie

SR stanowi podstawę ustalenia sekcji 7.1.2 poprzez 7.2.4.2. Przegląd obejmował wszystkie istotne opublikowanej literatury porównujące leczenie chirurgiczne zlokalizowane RCC (T1-2N0M0) [ 166 ,167 ]. Randomizowane lub quasi-randomizowanych badań klinicznych (RCT) zostały uwzględnione.Jednak ze względu na bardzo ograniczoną liczbę badań z randomizacją, badania bez randomizacji (NRS), prospektywne badania obserwacyjne z kontroli, retrospektywne badania dopasowane-pair i badania porównawcze z baz danych dobrze zdefiniowanych rejestrów zostały również uwzględnione. Dla tej wersji wytycznych, uaktualniony wyszukiwanie zostało przeprowadzone (patrz punkt 2.1 Formy szczegóły).

7.1.2. Leczenie chirurgiczne

7.1.2.1. Nephron oszczędzającej operacji radykalnej nefrektomii porównaniu

W oparciu o aktualnie dostępne onkologicznego i jakości życia (QoL od wyników), zlokalizowane raka nerki są lepiej zarządzane przez KSW (PN) zamiast RN, niezależnie od podejścia chirurgicznego.

Szacowane stawki CSS na 5 lat były porównywalne z wykorzystaniem tych technik chirurgicznych [ 168-172 ]. Zostało to ostatnio potwierdzone w badaniu samotnych T1-2 N0M0 guzów nerek < 5 cm z prawidłową czynnością nerek po przeciwnej stronie, a kto PS 0-2. Na 9,3 letnie przeżycia obserwacji 198 chorych żyje po RN i 173 po PN. CSS była 98,5 vs 97%, odpowiednio. Wznowy doszło w jednym, a 6 pacjentów w grupie PN RN i, odpowiednio, [173 ].

Szereg badań porównano PN RN (w porównaniu z otwartą lub laparoskopowego) dla raka nerki ( < 4 cm) [173-177 ]. RN wiązało się ze zwiększoną śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny po uwzględnieniu cech pacjenta. W randomizowanym badaniu przedwcześnie zamknięta z RCC < 5 cm, porównując PN i RN, nie było różnicy w OS w docelowej populacji [ 172 ]. W badaniach analizujących RCC 4-7 cm, nie ma różnic w CSS został pomiędzy PN i RN [obserwowano 176 , 178-185 ]. Gdy laparoskopowa PN porównano z laparoskopowej RN w RCC> 4 cm, nie było różnicy w OS, CSS i przeżycia wolnego od nawrotu (RFS) stóp [ 186 ]. Ponadto analiza retrospektywna dopasowane pair u pacjentów w podeszłym wieku [ 187 ] odnotował 98% CSS dla PN vs 95% dla RN. Inne badania porównano różne aspekty jakości życia i bezpieczeństwa w otwartej PN i RN [ 168 , 169 , 171 , 183 , 185 , 188-190 ].

Nie było różnicy w długości pobytu w szpitalu [ 169 , 170 , 189 ], transfuzje krwi [ 169 , 189 , 190 ] lub oznaczać utratę krwi [ 169 , 189 ]. Częstość powikłań były niespójny i jedna interwencja nie była przedkładana nad inną [191 ]. Jedno z badań wykazało, że średni czas operacji był dłuższy otwartej PN [ 191 ], ale inne badania nie stwierdzono różnic [ 192 ]. Trzy badania konsekwentnie zgłaszane gorszą czynność nerek po RN porównaniu z PN [ 168 , 171 ].Więcej pacjentów była upośledzona pooperacyjna czynności nerek po RN po skorygowaniu względem cukrzycy, nadciśnienia i wieku [ 171 ].

Przegląd jedna baza danych w porównaniu z otwartą PN laparoskopowej RN w RCC 4-7 cm. Znacznie niższy średni wzrost pooperacyjnych stwierdzono stężenia kreatyniny [ 179 ]. W innym badaniu porównanie laparoskopowej PN vs. laparoskopowej RN okazało się, że szacowany GFR (eGFR) zmniejszył mniejsza w grupie PN, podczas gdy grupa RN miała znacznie więcej pacjentów ze wzrostem dwustopniowym w ACKD [ 186 ]. Kolejny przegląd bazy danych [ 193 ] porównano bezpieczeństwo i skuteczność laparoskopowej PN w RCC> 2 cm (2-4 cm w porównaniu z> 4 cm). Laparoskopowego grupą PN miał większy spadek pooperacyjną w EGFR w porównaniu do pacjentów z mniejszych RCC.

Dwa badania podano QoL po operacji na raka nerki. Pacjenci, którzy przeszli PN podano lepsze wyniki w wielu aspektów jakości życia [ 188 ]. Ci, którzy przeszli RN poinformował więcej strachu związanego z życia tylko z jedną nerką. Niezależnie od interwencji u pacjentów z RCC <4 ci="" cm="" diagnozy.="" font="" i="" jako="" kt="" leczeniu="" najwy="" nbsp="" nerek="" normalnej="" oceny="" pnej="" po="" por="" przeciwnej="" ry="" swoje="" sze="" wna="" wst="" wykaza="" wyniki="" y="" ycia="">Osoby z większą liczbą powikłań miały niższe wyniki jakości życia [ 169 ].

Nie przeprowadzono prospektywnych badań porównawczych raportowania wyników onkologicznych dla minimalnie inwazyjnych zabiegów ablacyjnych porównaniu z RN zostały zidentyfikowane. Jednym badaniu podano w RFA porównaniu RN lub PN dla T1A RCC, w wyniku CSS 100% dla wszystkich trzech terapii [ 194 ].

Charakterystyka pacjentów z nowotworem i pozwalając, obecna baza onkologiczna wyniki badań sugerują, że zlokalizowane RCC najlepiej zarządzany przez PN zamiast RN, niezależnie od podejścia chirurgicznego. Gdzie otwarta operacja jest konieczna, onkologicznym następujące wyniki otwartego PN są co najmniej tak dobre, jak otwartej RN i PN powinny być preferowanym rozwiązaniem, jeśli to możliwe.

Częściowa nefrektomia jest nieodpowiedni u niektórych pacjentów z rozpoznaniem raka nerki z powodu:

miejscowo zaawansowanym wzrost guza;
resekcja nie jest możliwe ze względu na niekorzystną lokalizację guza;
znaczne pogorszenie stanu zdrowia pacjenta.

W tych sytuacjach, terapia lecznicza jest RN tym usunięcie nerek z nowotworem. Całkowitej resekcji guza pierwotnego przy otwartej lub chirurgii laparoskopowej oferuje realną szansę na wyleczenie.

7.1.2.2. Procedury towarzyszące

7.1.2.2.1. Adrenalektomia

Jeden potencjalni NRS porównali rezultaty RN lub PN z lub bez jednostronnym adrenalektomii [ 195 ]. Analiza wieloczynnikowa wykazała, że górne położenie bieguna nie było przewidywać zaangażowanie nadnerczy, ale wielkość guza była. Nie stwierdzono różnic w os w 5 lub 10 lat zaobserwowano, z lub bez adrenalektomii. Adrenalektomia było uzasadnione na podstawie kryteriów opartych na wynikach badań radiologicznych i śródoperacyjnych. Tylko 48 z 2065 pacjentów poddano współbieżne po tej samej stronie adrenalektomię z których 42 dotyczyło zmian łagodnych.

7.1.2.2.2. Węzłów chłonnych klinicznie negatywnych węzłów chłonnych (cN0)

Rozwarstwienie węzłów chłonnych (LND) w RCC jest kontrowersyjne [ 196 ]. Kliniczna ocena stanu LNS jest oparty na rozszerzeniu LN na CT / MRI i śródoperacyjnej ocenie bezpośredniego badania palpacyjnego. Mniej niż 20% klinicznie pozytywnych (CN +) węzłów chłonnych zostały potwierdzone za przerzuty w patologii (Pn +) [ 197 ]. Tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny nie pozwalają na wykrycie drobnych przerzutów w normalnym rozmiarze LN [198 ] i rozszerzone LND (e-LND) za pomocą badania histopatologicznego jest jedynym sposobem, aby ocenić stan LN.Dla klinicznie pozytywnych węzłów chłonnych (CN +) patrz punkt 7.2. na miejscowo zaawansowanego RCC.

U pacjentów z klinicznie ujemnej LN (cN0) sześć prób klinicznych donoszono [ 196 ], jeden RCT [ 197 ] i pięć Badania porównawcze [ 199-203 ].

Retrospektywne serii potwierdzają hipotezę, że LND może być korzystne u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka [ 198 , 204 ]. Jednak w Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC) badanie tylko 4% pacjentów cN0 pozytywnych LNS w ostatniej patologii, co sugeruje, że LND oznacza nadmierne leczenia u większości chorych [197 ].

Badania retrospektywne sugerują, że eLND powinna obejmować LNS okoliczne po tej samej stronie wielki statek i regionu interaortocaval z odnogi przepony do tętnicy biodrowej wspólnej. Zaangażowanie interaortocaval LN bez regionalnego zaangażowania wnęki podano w maksymalnie 35-45% przypadków [ 198 , 199 , 205 ]. Co najmniej 15 LN należy usunąć [ 206 , 207 ]. Sentinel LND jest badany techniką [ 208 , 209 ]. Lepsze wyniki są przeżycia u pacjentów z małą liczbą pozytywnych węzłów chłonnych (<4 font="" i="" nbsp="" nie="" owy="" pozaw="" rozszerzenie="" z="">210 , 211 ]. Pre-operative Nomogram do przewidywania stanu pN + LNS zaproponowano [ 212 ].

7.1.2.2.3. Embolizacji

Przed rutynowej nefrektomii, guz embolizacja ma żadnych korzyści [ 213 , 214 ]. U pacjentów niezdolnych do zabiegu, lub z chorobą nieoperacyjnych, embolizacja może kontrolować objawy, w tym widzialnym krwiomocz lub ból okolicy lędźwiowej [ 215-217 ]. Wskazania te zostaną powtórzone w pkt 7.2 i 7.3 wraz z odniesieniami do podsumowania dowodów oraz zaleceń poniżej.

7.1.2.2.4. Podsumowanie dowodów i zaleceń

Podsumowanie dowodów	LE
Częściowa nefrektomia osiąga podobne wyniki onkologicznych nefrektomii radykalnej do miejscowego klinicznie guzów (CT1).	1b
Adrenalektomii po tej samej stronie, w przypadku braku klinicznych widocznego zaangażowania nadnerczy podczas nefrektomię radykalną lub częściowej nefrektomii ma żadnej przeżywalności.	3
U pacjentów z chorobą zlokalizowane bez cech przerzutów do węzłów chłonnych, nie jest korzystne przeżycia węzłów chłonnych rozwarstwienia w połączeniu z nefrektomię radykalną.	1b
U pacjentów niezdolnych do zabiegu z masywnego krwiomoczu lub ból okolicy lędźwiowej, embolizacja może być korzystne podejście paliatywnej.	3

zalecenia	GR
Chirurgia Zaleca się, aby osiągnąć lekarstwo w zlokalizowanej RCC.	b
Częściowa nefrektomia jest zalecane u pacjentów z guzami T1a.	ZA
Sprzyjać częściowej nefrektomii radykalnej nefrektomii ponad u chorych z guzem T1b, gdy jest to możliwe.	b
Po tej samej stronie adrenalektomia nie jest zalecane, gdy nie ma dowodów klinicznych inwazji nadnercza.	b
Rozwarstwienie węzłów chłonnych nie jest zalecane u miejscowego guza bez klinicznych objawów inwazji węzłów chłonnych.	ZA

7.1.3. Radykalne i częściowe techniki nefrektomii

7.1.3.1. Radykalne techniki nefrektomii

Brak RCT oceniano onkologicznych wyniki laparoskopowej vs. otwartym RN. Badanie kohortowe [ 218 ] oraz retrospektywne bazy danych są dostępne, głównie z niskiej jakości metodologicznej [ 169 , 219 , 220 ]. Podobne wyniki onkologiczne dla laparoscopic vs. otwartym RN zostały znalezione. Dane z jednym RCT [ 221 ] i dwóch NRSs [ 169 ,218 ] wykazały znacząco krótszy pobyt w szpitalu i niższe zapotrzebowanie przeciwbólowe dla laparoskopowej w porównaniu z grupą RN otwartej grupy. Czas rekonwalescencji był znacznie krótszy [ 218 ]. Nie stwierdzono różnic w liczbie pacjentów otrzymujących transfuzji krwi zaobserwowano, ale okresie okołooperacyjnym utrata krwi był istotnie mniejszy w grupie laparoskopowego we wszystkich trzech badań [ 169 , 218 , 221 ]. Powikłania chirurgiczne były naznaczone niskich stóp zdarzeń i bardzo szerokie przedziały ufności. Nie było różnic w powikłań, a czas działania był znacznie krótszy w otwartym ramieniu nefrektomii. Pooperacyjne wyniki były podobne QoL [ 169 ].

Niektóre badania porównawcze dotyczyły okołooperacyjnym wyników laparoskopowej w porównaniu do RN guzów nerek > T2. Ogólnie rzecz biorąc, u pacjentów, którzy przeszli laparoskopowej RN, wykazują niższe przewidywanej utraty krwi, mniejszy ból pooperacyjny, krótszy czas hospitalizacji i rekonwalescencji w porównaniu do tych, którzy przeszli otwarty RN [ 218 , 222-224 ]. Śródoperacyjne i pooperacyjne były podobne w obu grupach [ 218 ,222-225 ]. Nie stwierdzono istotnych różnic w CSS, PFS i OS były zgłaszane [ 207 , 218 , 223 , 225 , 226 ] (LE 2b).

Najlepszym rozwiązaniem dla RN był zaotrzewnowej lub przezotrzewnowy z podobnymi wynikami onkologicznych w dwóch RTCs [ 227 , 228 ] i jednym badaniu quasi-randomizowane [ 229 ]. Jakość życia zmiennych były podobne w obu podejść.

Ręcznie wspomagane vs. standardowej RN laparoskopowej porównano w jednym RCT [ 229 ] i jednego przeglądu bazy danych [ 191 ]. Szacunkowe 5-letnie OS, CSS i stopy RFS były porównywalne. Czas trwania zabiegu był istotnie krótszy w podejściu strony wspomaganiem, a długość pobytu w szpitalu i czasu na działalność non-usilnych były krótsze dla standardowego laparoskopowego RN [ 191 , 229 ]. Jednak wielkość próby była niewielka.

Robot-assisted laparoscopic vs. laparoskopowej RN RN porównano w jednym małym badaniu [ 230 ]. Nie stwierdzono wznowy, port-site lub przerzuty odległe, ale wielkość próbki była mała i obserwacji był krótki. Podobne wyniki zaobserwowano w obserwacyjnych badań kohortowych porównując 'portless' oraz 3-portowy laparoskopowej RN [ 231 , 232 ]. Peri-operative wyniki były podobne.

7.1.3.2. Częściowe techniki nefrektomii

Badania porównujące laparoskopowe i otwarte PN PN stwierdzono żadnej różnicy w PFS [ 233-236 ] i OS [ 235 , 236 ] w ośrodkach laparoskopowej wiedzy. Średnia szacowana utrata krwi jest mniejsza z laparoskopowego [ 233 , 235 , 237 ], natomiast śmiertelność pooperacyjna, zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej wydarzenia są podobne [ 233 , 235]. Operative czas jest na ogół już z laparoskopowego [ 234-236 ] i ciepłego niedokrwienia czas jest krótszy z otwartym podejściem [ 233 , 235 , 237 , 238 ]. W porównaniu dopasowane parami, GFR spadek był większy w grupie laparoskopowej PN w bezpośrednim okresie pooperacyjnym [ 236 ], ale nie po obserwacji 3,6 lat. W innym badaniu porównawczym, podejście chirurgiczne nie był niezależnym czynnikiem prognostycznym pooperacyjnego przewlekłą chorobą nerek [ 238 ]. Zaotrzewnowej i przezotrzewnowy laparoskopowa PN mają podobne okołooperacyjnym wyników [239 ]. Proste wyłuszczenie guza ma podobne PFS i stawek CSS w porównaniu z normą PN i RN w dużym badaniu [240 , 241 ].

Realność off-zacisk laparoskopowej PN i laparoendoscopic jednym miejscu PN wykazano u wybranych pacjentów, ale potrzebne są większe badania, aby potwierdzić ich bezpieczeństwo oraz rolę klinicznych [ 242 , 243 ].

Nie przeprowadzono badań porównano wyniki onkologicznym robot-assisted laparoscopic vs. lub otwartej PN. Jednym z ostatnich badań prospektywnych porównał okołooperacyjnym wyników serii robota wspomaganego i otwartej PN wykonywane przez tego samego doświadczonego chirurga. Robot-assisted PN była lepsza otworzyć PN w postaci niższych strat oszacowano krwi i krótszy pobyt w szpitalu. Ciepłe czas niedokrwienia, czas operacji, natychmiastowe, wczesne powikłania i krótkoterminowe, zmiany stężenia kreatyniny, a marże patologiczne były podobne w grupach [ 12].

Niedawna metaanaliza tym serii NRS o zmiennej jakości metodologicznej porównaliśmy okołooperacyjnym wyników robota wspomaganego i laparoskopowej PN. Grupa roboty miały znacznie niższy współczynnik konwersji do operacji otwartej i radykalnej operacji, krótszy czas ciepłego niedokrwienia mniejszą zmianę szacunkowej GFR po zabiegu i krótszej długości pobytu. Nie stwierdzono istotnej różnicy między tymi dwiema grupami w odniesieniu do powikłań, zmiany stężenia kreatyniny w surowicy po operacji, czas operacji, przewidywanej utraty krwi i dodatnich marginesów chirurgicznych [obserwowano 13 ].

7.1.3.3. Podsumowanie dowodów i zaleceń

Podsumowanie dowodów	LE
Laparoskopowa nefrektomia radykalna ma niższą zachorowalność niż otwartej chirurgii.	1b
Onkologiczne wyniki dla guzów T1-T2A są równoważne między laparoskopowych i otwartych radykalnej nefrektomii.	2a
Częściowe wycięcie nerki mogą być wykonywane zarówno z otwartym, czystym laparoscopic lub podejścia robota wspomaganego, w oparciu o wiedzę i umiejętności chirurga.	2b

zalecenia	GR
Laparoskopowa nefrektomia radykalna jest zalecane u pacjentów z guzami zlokalizowanymi mas T2 i nie poddających się leczeniu przez częściowe nefrektomii.	b
Radykalna nefrektomia nie powinna być wykonywana u pacjentów z guzami T1, dla których wskazane jest częściowe wycięcie nerki.	b

7.1.4. Podejścia terapeutyczne jako alternatywa dla chirurgii

7.1.4.1. Chirurgiczne leczenie kontra niechirurgiczne

Badania populacyjne porównaniu onkologicznym rezultaty zabiegu (RN lub PN) i zarządzania nie chirurgiczne guzów <4 cm.="" font="" nbsp="">Analizy wykazały znacznie mniejszą umieralność z powodu raka specyficzne dla pacjentów leczonych chirurgicznie [ 244 , 245 ]. Jednak pacjenci przydzieleni do ramienia nadzoru były starsze i prawdopodobnie frailer i mniej odpowiednimi kandydatami do zabiegu. Inne przyczyny śmiertelność w grupie niechirurgiczne znacznie przewyższała grupy chirurgicznej [ 244 ]. Analizy starszych chorych (> 75 lat) nie pokazują same korzyści w umieralności z powodu raka specyficzne dla leczenia chirurgicznego [ 11 , 246 , 247 ].

7.1.4.2. Nadzór

Pacjenci w podeszłym wieku i współistniejących z przypadkowych małych masach nerkowych mają niską śmiertelność i umieralność konkurencyjnych istotny przyczynowo-[RCC specyficzne 248 , 249 ]. Nadzór czynny jest określony jako początkowy monitorowania wielkości guza poprzez seryjne obrazowanie brzusznej (USA, CT albo MRI) z opóźnionym interwencji zarezerwowanego dla nowotworów wykazujących kliniczne postęp w okresie obserwacji [ 250 ].

W największym raportowanych serii aktywnego nadzoru, wzrost guzów nerek była niska i postęp w leczeniu przerzutów obserwowano u ograniczonej liczby pacjentów [ 251 , 252 ].

Jedno-instytucjonalne badanie porównawcze oceny pacjentów w wieku > 75 lat wykazały, zmniejszyła OS dla tych, którzy przeszli do nadzoru i nefrektomia względem KSW klinicznie T1 guzów nerek; Jednak pacjenci wyznaczone do nadzoru były starsze z większą chorób współistniejących. W analizie wieloczynnikowej, typ zarządzania nie wiązała się z OS po uwzględnieniu wieku, chorób współistniejących i innych zmiennych [ 248 ]. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w OS i CSS w innym badaniu RN vs. PN vs. aktywnego nadzorowania T1a mas nerkowych z obserwacji wynoszącej 34 miesięcy [zaobserwowano 253 ].

Wstępne wyniki multi-instytucjonalnych Opóźnione Interwencji i nadzoru dla małych ilościach nerek (DISSRM) rejestrze zostały niedawno opublikowane. To prospektywne, randomizowane badania nie włączono prospektywnie 497 pacjentów z niepodzielnych nerek <4 aktywn="" aktywny="" ci="" cm="" font="" interwencj="" kt="" lub="" nadz="" nbsp="" podstawow="" r="" rzy="" wielko="" wybrali="">Pacjenci, którzy wybrali aktywny nadzór byli starsi, mieli gorsze wyniki ECOG, więcej chorób współistniejących, mniejsze guzy, a częściej wielu zmian i dwustronnych. Całkowity czas przeżycia do pierwotnej interwencji i aktywnego nadzoru wynosiła 98% i 96% na 2 lata, a 92% i 75% w ciągu 5 lat, (p = 0,06). W ciągu 5 lat Css 99% i 100% (p = 0,3). Aktywny nadzór nie był predykcyjna całkowita lub CSS w modelowaniu regresji przy stosunkowo krótkiej obserwacji [ 19 ].

Ogólnie, zarówno krótko- i średnioterminowe onkologiczne rezultaty wskazują, że u wybranych pacjentów z zaawansowanym wiekiem i / lub chorób współistniejących, aktywny nadzór należy początkowo monitorowania małych mas nerek, a następnie w razie potrzeby, poprzez działanie na rzecz rozwoju [ 250-252 , 254- 257 ].

W wieloośrodkowym badaniu oceniano QoL pacjentów poddawanych natychmiastowej interwencji vs. aktywnego nadzoru. Pacjenci poddawani natychmiastowej interwencji miał wyższą ocenę jakości życia na początku badania, w szczególności dla zdrowia fizycznego.

Postrzegane korzyści w zakresie zdrowia fizycznego utrzymywały się przez okres co najmniej 1 roku po interwencji.Zdrowia psychicznego, która obejmuje domeny depresji i lęku, nie zostało naruszone podczas aktywnego nadzoru [ 258].

7.1.4.3. Ablacyjne terapie

7.1.4.3.1. Metoda krioablacji

Krioablacji jest wykonywana przy użyciu przezskórnej lub laparoskopowej metody wspomaganego. W badaniach porównawczych, nie było znaczącej różnicy w ogólnych powikłań między laparoskopowych i przezskórnej krioablacji [259-261 ]. Jedno z badań porównawczych podano podobną OS, CSS i RFS w 172 pacjentów laparoskopowych z dłuższym okresem obserwacji w porównaniu z 123 pacjentów przezskórnych z krótszym obserwacji [ 260 ]. Krótszy średni czas pobytu w szpitalu stwierdzono przy przezskórnej techniki [ 260 , 261 ]. Nie przeprowadzono badań w porównaniu do strategii nadzoru krioablacji.

7.1.4.3.2. Metoda krioablacji kontra częściowej nefrektomii

Badania porównaniu otwartą, laparoskopowej lub robota PN z przezskórnej lub laparoskopowej krioablacji. Onkologiczne rezultaty były mieszane, w niektórych badaniach wykazano żadnej różnicy w OS, CSS, RFS, przeżycia wolnego od choroby (DFS), wznowy lub progresji choroby z przerzutami [ 262 , 263 ], a niektóre wykazujące znaczne korzyści dla technik PN dla niektórych lub wszystkie z tych wyników [ 264-267 ]. Nie wszystkie zgłoszone wszystkie wyniki badań są wymienione, a niektóre były małe i obejmowały nowotwory łagodne. Nie onkologiczne badania wykazały korzyści dla techniki krioablacji na PN.

Peri-operative wyników, powikłań i inne jakości życia były również mieszane. Niektóre badania wykazały, długość pobytu w szpitalu był krótszy i chirurgicznego utrata krwi była mniejsza o krioablacji [ 262-264 ], a także znalezienie różnic w innych efektów okołooperacyjnym, czasy odzysku, powikłań pooperacyjnych lub stężeniem kreatyniny w surowicy. Dwa badania [ 266 , 267 ] przedstawili konkretne stawki Clavien, głównie nieistotnych różnic, które zostały zmieszane dla śródoperacyjnych vs. powikłań pooperacyjnych. Szacowane GFRs nie różniły się istotnie w obu badaniach, ale na korzyść krioablacji w trzecim [ 265-267 ]. Szacunki nowego CKD były również zmieszać z jednym z badań na rzecz krioablacji [ 265 ], innym zdecydowanie za PN [ 266 ], a trzecia pokazuje żadnej różnicy [ 267]. Jedno z badań w porównaniu z terapią PN ablacji obu krioablacji lub RFA [ 268 ], i pokazał znacznie lepsze przeżycie swoiste dla choroby zarówno 5 i 10 lat dla PN.

7.1.4.3.3. Ablacji

Ablacji jest wykonywana laparoskopowo lub przezskórnie. Trzy badaniach porównywano pacjentów z guzami T1a leczonych laparoskopową lub przezskórnej RFA [ 269-271 ]. Powikłania wystąpiły u do 29% pacjentów, ale były głównie niewielkie. Częstość powikłań była podobna u pacjentów leczonych laparoskopowo lub przezskórnie. W jednym badaniu z ograniczonej liczby pacjentów [ 271 ] wykazali wyższą stopę niepełnej ablacji u pacjentów leczonych za pomocą przezskórnej RFA. Jednakże nie zaobserwowano żadnych różnic w nawrotu lub CSS znaleziono w trzech badań porównawczych.

7.1.4.3.4. Ablacji w porównaniu do częściowej nefrektomii

Większość publikacji na temat RFA są retrospektywne badania kohortowe z małą liczbą pacjentów i ograniczonej obserwacji. Trzy badania RFA wstecznie w stosunku do operacji u pacjentów z guzami T1a [ 194 , 272 , 273 ].

Jedno z badań [ 272 ] porównali chorych T1A którzy przeszli albo RFA (przezskórnej lub laparoskopowej) lub PN i stwierdzono żadnej różnicy w OS i CSS. Kolejne badania retrospektywnie 105 T1A chorych leczonych przezskórną RFA lub RN. Css 100% w obu grupach. OS był niższy w grupie RFA ale pacjenci leczeni byli młodsi zabiegu [ 194 ].

W badaniu, które monocentrycznym stosunku 34 do 16 pacjentów RFA otwartych pacjentów PN, był wyższy odsetek powikłań i transfuzji w grupie PN. Chociaż guzy były większe u pacjentów PN, szybkości progresji były podobne (0%) [ 273 ].

7.1.4.3.5. Metoda krioablacji kontra ablacji

W dwóch badaniach porównano RFA i krioablacji [ 274 , 275 ]. Nie stwierdzono istotnych różnic odnotowano dla OS, CSS lub RFS w obu badaniach. Dla lokalnych RFS na 5 lat, w jednym badaniu [ 274 ] stwierdzili poprawę z RFA, a drugi [ 275 ] opisali korzyści z krioablacji. Jedno z badań [ 274 ] stwierdzili żadnych różnic w Clavien powikłań między technikami.

7.1.4.3.6. Inne techniki ablacyjne

Niektóre badania wykazały wykonalność innych technik ablacyjnych, takich jak ablacji mikrofalowej, ablacji laserowej oraz High-intensity focused USA ablacji. Jednakże, techniki te są uważane eksperymentalnej.

7.1.4.3.7. Podsumowanie dowodów i zaleceń

Podsumowanie dowodów	LE
Analizy populacyjne wykazują znacznie niższą umieralność na raka specyficzne dla pacjentów leczonych operacyjnie w porównaniu do zarządzania niechirurgiczne. Jednak ta sama korzyść w umieralności z powodu raka specyficzne nie znajduje potwierdzenia w analizach poświęconych starszych chorych (> 75 lat).	3
W aktywnych kohort nadzoru, wzrost małych masach nerek jest niewielkie, w większości przypadków, a do progresji przerzutów jest rzadko (1-2%).	3
Jakość dostępnych danych nie pozwala na ostateczne wnioski dotyczące zachorowalności i onkologicznych wyników krioablacji i ablacji.	3
Niskie badania jakościowe wskazują na wyższy odsetek wznów miejscowych dla minimalnie inwazyjnych metod leczenia, w porównaniu do częściowej nefrektomii.	3

zalecenia	GR
Ze względu na niską jakość dostępnych danych brak zaleceń może być dokonana na ablacji i krioablacji.	do
U osób starszych i / lub współistniejących u pacjentów z małych masach nerkowych i ograniczoną długość życia, aktywnego nadzoru, ablacji i krioablacji mogą być oferowane.	do

7.2. Leczeniu miejscowo zaawansowanego RCC

7.2.1. Wprowadzenie

Oprócz podsumowanie dowodów oraz zaleceń podanych w punkcie 7.1 do miejscowego RCC pewnych strategii terapeutycznych powstać w określonych sytuacjach miejscowo zaawansowanym stadium choroby.

7.2.2. Zarządzanie klinicznie pozytywnych węzłów chłonnych (CN +)

W obecności klinicznie pozytywnych LN (CN +), LND zawsze jest uzasadnione [ 36 ]. Jednakże zakres LND jest kontrowersyjne [ 198 ].

7.2.3. Zarządzanie miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym rakiem nerki

U pacjentów z chorobą nieoperacyjnych, embolizacja może kontrolować objawy, w tym widzialnym krwiomocz lub ból okolicy lędźwiowej [ 215-217 ]. Zastosowanie przedoperacyjnej terapii celowanej zmniejszać guzy jest eksperymentalna i nie może być zalecane poza kontrolowanych badaniach klinicznych.

7.2.4. Zarządzanie RCC z żylnego zakrzepu

Tworzenie skrzepu guza w IVC u pacjentów z rakiem nerki jest znaczne niekorzystne czynnikiem prognostycznym.Tradycyjnie, pacjenci z VTT poddać się operacji usunięcia guza nerki i skrzepliny (TT). Agresywne resekcja chirurgiczna jest powszechnie akceptowane jako domyślnej opcji zarządzania pacjentów z VTT [ 276-284 ]. Jednak niepewność pozostaje na najlepszej metody chirurgicznego leczenia tych pacjentów.

7.2.4.1. Podstawa dowody do zabiegu u pacjentów z VTT

Dane na temat tego, czy pacjenci z VTT powinien poddać się operacji pochodzi z serii przypadków. W jednej z największych opublikowanych badań [ 281 ] wyższy poziom skrzepliny nie było związane ze zwiększoną rozpowszechniania nowotworu do węzłów chłonnych, tłuszczu okołonerkowego lub odległych przerzutów. Tak więc, wszyscy pacjenci z chorobą bez przerzutów i VTT i status akceptowalną wydajność (PS), należy rozważyć zastosowanie interwencji chirurgicznej, niezależnie od wielkości guza skrzepliny w prezentacji (LE: 3). Techniki chirurgiczne oraz podejścia dla każdego przypadku należy dobierać w zależności od stopnia TT (stopień 3).

7.2.4.2. Podstawa dowody na różnych strategiach chirurgicznych

SR podjęto która obejmowała porównanie tylko badania dotyczące zarządzania VTT w bez przerzutów raka nerki [ 5 ,285 ]. Tylko 5 badania zostali wybrani do udziału końcowego. Były wysokie ryzyko błędu we wszystkich badaniach.

Minimalnych technik dostępu spowodowało znacznie krótszy czas działania w porównaniu z tradycyjnym środkową sternotomię [ 286 , 287 ]. Embolizacja przedoperacyjna [ 288 ] wiązało się ze wzrostem czasu pracy, utrata krwi, hospitalizacji i śmiertelności okołooperacyjnej u chorych z T3 RCC.

Nie stwierdzono istotnych różnic w wynikach onkologicznych i procesów były między krążenia pozaustrojowego obserwowano głębokiej hipotermii zatrzymaniu krążenia lub częściowej obwodnicy pod normotermii lub pojedynczej żyły głównej zacisku bez wspomagania układu krążenia [ 289 ].

Sposób chirurgiczny nie okazał się lepszy w wycięciu VTT. Metoda chirurgiczna była zależna od poziomu TT, oraz stopień okluzji IVC [ 5 , 286 , 287 , 289 ]. Względne korzyści i szkody innych strategii i rozwiązań w zakresie dostępu do IVC oraz rolę filtrów IVC i procedur omijających pozostają niepewne.

7.2.4.3. Podsumowanie dowodów i zaleceń

Podsumowanie dowodów	LE
U pacjentów z miejscowo zaawansowanym stadium choroby z powodu klinicznie powiększonych węzłów chłonnych, korzyści przetrwanie węzłów chłonnych jest niejasna, ale węzeł chłonny rozwarstwienie może dodawać inscenizacja informacji.	3
Niskie dane jakościowe sugerują, że wycięcie guza skrzeplina w chorobie bez przerzutów mogą być korzystne.	3
embolizacji guza lub gorsze vena cava filtr nie wydają się oferować żadnych korzyści.	3

zalecenia	GR
U pacjentów z klinicznie powiększenie węzłów chłonnych, węzłów chłonnych rozwarstwienie może być przeprowadzone w celu postoju lub sterowania lokalnego.	do
Wycięcie guza nerki i żyły głównej skrzepliny jest zalecane u pacjentów z przerzutowym rakiem nerki nie.	do

7.2.5. Leczenie uzupełniające

Obecnie nie ma dowodów z randomizowanych badań klinicznych III fazy, które leczenia uzupełniającego oferuje poprawę przeżycia. Wpływ na OS z uzupełniającym szczepienia nowotworu u wybranych chorych poddanych nefrektomii T3 raka nerki pozostaje niepotwierdzona [ 290-294 ] (LE: 1b). Białko szoku cieplnego kompleksu peptyd-96 (vitespen) [ 23 ], może mieć korzyści w podgrupie pacjentów ale ogólne dane z badań klinicznych III fazy były ujemne.Podobna obserwacja powstał w badaniu uzupełniającym girentuximab, przeciwciała monoklonalnego przeciwko carboanhydrase IX (Caix) (ARISER) [ 295 ]. Nie stwierdzono różnic w DFS zaobserwowano w ogólnej analizy próby, ale oceny podgrupie pacjentów z ekspresją wysokiego Caix sugeruje potencjalne korzyści girentuximab w tej populacji. Kilka badań z randomizacją z uzupełniającym sunitynibem, sorafenib, pazopanib, axitinib i ewerolimusem trwają. Obecnie, nie ma dowodów na zastosowaniu adiuwantowego VEGF-R lub ssaczy cel rapamycyny (mTOR inhibitora) inhibitorów.Jedno z największych badań pomocniczych sunitynibu vs sorafenib vs placebo zgłoszonych w 2015 roku (ZAPEWNIAMY) po analizie przeprowadzonej okresowej informacji 62%. Wyniki nie wykazały istotnych różnic w DFS lub OS pomiędzy ramionami eksperymentalnych i placebo i stwierdzono, że leczenie uzupełniające sunitynibem lub sorafenib nie należy podawać [ 144 ].

7.2.5.1. Podsumowanie dowodów i zalecenia do leczenia uzupełniającego

Podsumowanie dowodów	LE
cytokiny adiuwantowe nie poprawia przeżywalności po nefrektomii.	1b
Adiuwant sunitynib i sorafenib nie poprawi wolnego od choroby i całkowitego przeżycia po nefrektomii.	1b

zalecenia	GR
Leczenie uzupełniające sunitynibem lub sorafenib nie należy podawać.	ZA
Nie podawaj leczenie uzupełniające po operacji poza kontrolowanych badaniach klinicznych.	ZA

7.3. Zaawansowane / przerzutowego RCC

7.3.1. Terapia miejscowa zaawansowanego / przerzutowego raka nerki

7.3.1.1. Cytoredukcyjnej nefrektomia

Resekcja guza jest lecznicza tylko wtedy, gdy wszystkie depozyty nowotworowe są wycinane. Dotyczy to również pacjentów z guza pierwotnego w miejscu i jedno- lub oligo-przerzutami choroby resekcyjnym. Dla większości pacjentów z chorobą przerzutową, cytoredukcyjne nefrektomia (CN) jest paliatywna i leczenie ogólnoustrojowe są konieczne. W metaanalizie porównującej CN + immunoterapii w porównaniu immunoterapii tylko zwiększone długoterminowe przeżycie stwierdzono u pacjentów leczonych CN [ 296 ]. Tylko retrospektywne dane porównawcze dla non-CN w połączeniu ze środkami kierowania, takich jak sunitynibu sorafenib i innych są dostępne. Cytoredukcyjnej nefrektomia jest obecnie zalecane u pacjentów z rakiem nerki z dobrym PS, dużych guzów pierwotnych i przerzutowych małej objętości. U pacjentów ze złym PS lub przerzutowego raka nerki Konsorcjum Database (IMDC) ryzyka, osoby z małymi prawyborach i duża ilość przerzutów i / lub sarcomatoid guza, CN nie jest zalecane.

7.3.1.1.1. Embolizacji guza pierwotnego

U pacjentów niezdolnych do zabiegu, lub z chorobą nieoperacyjnych, embolizacja może kontrolować objawy, w tym widzialnym krwiomocz lub ból w okolicy lędźwiowej [ 215-217 ] (patrz sekcja 7.1.2.2.4 zalecenie).

7.3.1.1.2. Podsumowanie dowodów i zalecenia dla lokalnych leczeniu zaawansowanego / przerzutowego raka nerki

Podsumowanie dowodów	LE
Cytoredukcyjnej nefrektomia połączeniu z interferonem alfa poprawia przeżycie u chorych z przerzutowym rakiem nerki i dobrym stanie ogólnym.	1a
Cytoredukcyjnej nefrektomii u pacjentów z jednoczesnym całkowitej resekcji przerzutów lub jednym nielicznych przerzutów może zwiększyć przeżywalność i opóźnienia leczenia systemowego.	3

zalecenia	GR
Cytoredukcyjnej nefrektomia jest zalecana w odpowiednio dobranych chorych z przerzutowym rakiem nerki.	do

7.3.2. Terapia miejscowa przerzutów w mRCC

SR miejscowego leczenia przerzutów raka nerki w każdym z narządów przeprowadzono [ 297 ]. Interwencje zawarte metastazektomii, różne sposoby radioterapii, a nie lokalnego leczenia. Wyniki były OS, CSS i PFS, lokalna kontrola objawów, a zdarzenia niepożądane. Ocena ryzyka-of-bias przeprowadzono [ 298 ]. 2235 sztuk badaniach zidentyfikowano tylko 16 non-randomizowane badania porównawcze zostały uwzględnione.

Osiem badania poinformował o lokalnych terapii RCC-przerzutów w różnych narządach [ 299-306 ]. Obejmowały przerzuty do pojedynczego narządu lub wielu narządów. Trzy badania przedstawione na lokalnych leczenia przerzutów raka nerki w kości, w tym kręgosłupa [ 307-309 ], dwa w mózgu [ 310 , 311 ] i po jednym w wątrobie [ 312 ] płuc [ 313 ] i trzustki [ 314 ]. W trzech badaniach [ 303 , 305 , 313 ] były abstrakty. Dane były zbyt niejednorodna w metaanalizie. Nie było znaczne różnice w typie i dystrybucji terapii ogólnoustrojowych (cytokiny i inhibitory VEGF) i raportowania wyników.

7.3.2.1. Pełna kontra no / niekompletne metastazektomii

Wszystkie osiem badania [ 299-306 ] z przerzutami raka nerki w różnych narządach porównaniu kompletny vs NO i / lub niepełne metastazektomii. Jednak w jednym badaniu [ 302 ], kompletne resekcje osiągnięto w zaledwie 45% kohorty metastazektomii, który w porównaniu z nie metastazektomii. Sposoby niechirurgiczne nie były stosowane. Sześć badania [ 299 , 301-303 , 305 , 306 ] odnotowano znacznie dłużej mediana OS lub CSS po całkowitym metastazektomii (mediana wartości dla mediany OS lub CSS został 40.75 miesięcy, zakres 23-122 miesiące) w porównaniu z niekompletne i / lub nie metastazektomii (mediana wartość mediany OS lub CSS wyniosła 14,8 miesięcy, zakres 8.4-55.5 miesięcy). Spośród dwóch pozostałych badaniach, jeden [ 300 ] nie wykazały istotnej różnicy między pełną i CSS bez metastazektomii i jedna [ 304 ] odnotowano już Mediana OS dla metastazektomii choć ma wartość p była świadczona.

Trzy badań opublikowanych na leczeniu raka nerki z przerzutami do płuc [ 313 ], wątroby [ 312 ], i trzustki [314 ], odpowiednio. Badanie płuc odnotowano istotnie wyższą medianę OS dla metastazektomii vs. terapii medycznej tylko dla obu terapii celowanej i immunoterapii. Podobnie, badania wątroby i trzustki odnotowano istotnie wyższą medianę OS i 5-letnie OS dla metastazektomii vs. bez metastazektomii.

7.3.2.2. Lokalne terapie raka nerki z przerzutami do kości

Spośród trzech badań zidentyfikowanych, jeden [ 309 ] w porównaniu z pojedynczą dawką obrazu przewodnikiem radioterapii (IGRT) z hypofractionated IGRT u pacjentów z rakiem nerki z przerzutami do kości. Pojedyncze dawki IGRT ( > 24 Siwy) miał znacznie lepsze 3-lat aktuarialnej lokalną stawkę PFS również pokazany za pomocą analizy regresji Coxa. W innym badaniu [ 307 ] porównali metastazektomii / łyżeczkowanie i lokalnym stabilizacja bez chirurgii samotnych RCC przerzutami do kości w różnych miejscach. W grupie interwencyjnej znacząco wyższy odsetek CSS 5 lat zaobserwowano.

Po uwzględnieniu wcześniejszych nefrektomii, płci i wieku, analizie wieloczynnikowej nadal uprzywilejowanym metastazektomii / łyżeczkowanie i stabilizacji. Trzecie badanie [ 308 ] porównano skuteczność i trwałość złagodzenia bólu między pojedynczej dawki radioterapii stereotaktycznej ciała (SBRT) i konwencjonalnej radioterapii (CRT) u pacjentów z rakiem nerki z przerzutami do kości kręgosłupa. Ból, odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), ulga czas do bólu i czas trwania ulgi w bólu były podobne.

7.3.2.3. Lokalne terapie RCC przerzutami do mózgu

Dwa badania dotyczące RCC przerzutów do mózgu zostały uwzględnione. A trzy uzbrojonych badanie [ 310 ] porównali radiochirurgii stereotaktycznej (SRS) vs. całego radioterapii mózgu (WBRT) vs. SRS + WBRT. Każda grupa została podzielona na dalsze analizy rekurencyjny podział (RPA) klas I-III (I, II korzystnej umiarkowane i III złego stanu pacjenta).Dwuletnia OS i kontrola śródmózgowy były równoważne u pacjentów leczonych wyłącznie SRS i SRS + WBRT. Oba sposoby leczenia były lepsze WBRT sam w populacji badania i analizy podgrupa RPA. Porównanie SRS SRS vs. + WBRT w analizie podgrup klasy RPA Pokazałem znacznie lepsze 2-letniego OS i wewnątrzmózgowej kontrolę SRS + WBRT na podstawie tylko trzech uczestników. Drugie badanie [ 311 ] porównali frakcjonowanej radioterapii stereotaktycznej (FSRT) z metastazektomii (MTS) + CRT lub CRT sam. Kilku pacjentów we wszystkich grupach przeszedł alternatywne zabiegi chirurgiczne i nie-chirurgiczne po wstępnej obróbce. 1-, 2- i 3-letnie przeżycia były wyższe, ale nie znacząco więc dla FSRT niż metastazektomii + CRT lub CRT sam. Frakcyjna stereotaktycznej radioterapii nie doprowadzić do znacznie lepszej 2-letniej lokalnego poziomu kontroli w porównaniu z MTS + CRT.

7.3.2.4. Embolizacji przerzutów

Embolizacja przed resekcją unaczynieniu kości lub kręgosłupa przerzuty mogą zmniejszyć straty śródoperacyjnej krwi [315 ]. U wybranych pacjentów z bolesną kości lub przerzuty przykręgowej, embolizacja może złagodzić objawy [ 316 ] (patrz sekcja 7.1.2.2.4 zalecenie)

7.3.2.5. Podsumowanie dowodów i zalecenia dla lokalnych leczenia przerzutów w przerzutowym rakiem nerki

Podsumowanie dowodów	LE
Wszystkie zamówione badania retrospektywne nie były randomizowane badania porównawcze, co skutkuje wysokim ryzyku błędu związanego z braku randomizacji, ścieranie i selektywnego raportowania.	3
Z wyjątkiem mózgu i ewentualnie przerzutów kostnych metastazektomii pozostaje domyślnie tylko miejscowe leczenie dla większości miejsc.	3
Badania retrospektywne porównawcze stale wskazują na korzyści całkowitej metastazektomii u pacjentów z rakiem nerki, pod względem przeżycia całkowitego, raka specyficzne przeżycia i opóźnienia leczenia układowego.	3
Napromienianie kości i mózgu z przerzutami raka nerki mogą wywoływać znaczną ulgę od objawów miejscowych (np ból).	3

zalecenia	GR
Brak ogólne zalecenia mogą być wykonane. Decyzja o wycięcia przerzutów musi zostać podjęta w każdym miejscu i w każdym przypadku z osobna; stan sprawności, profile ryzyka, preferencji pacjenta i alternatywne metody w celu osiągnięcia kontroli lokalnych, takich jak stereotaktycznej radioterapii, muszą być brane pod uwagę.	do
Stereotaktycznej radioterapii przerzutów do kości i radiochirurgii stereotaktycznej dla przerzutów do mózgu mogą być oferowane do lokalnej kontroli i łagodzenia objawów.	do

7.4. Leczenie systemowe w zaawansowanym / przerzutowym rakiem nerki

7.4.1. Chemioterapia

Chemioterapia umiarkowanie skuteczne tylko wtedy, 5-fluorouracyl (5-FU) jest połączony ze środkami immunoterapeutycznymi, [ 317 ]. Jednakże, w jednym z badań, interferonu-alfa (IFN- α ) wykazały skuteczność równoważną do IFN- alfa + interleukiny-2 (IL-2) + 5-FU [ 318 ].

7.4.1.1. Podsumowanie dowodów i zalecenia do leczenia systemowego dla zaawansowanych / przerzutowym rakiem nerki

Podsumowanie dowodów	LE
W przypadku przerzutów raka nerki, 5-FU w połączeniu z immunoterapia ma skuteczność równoważną do IFN- α .	1b
W przerzutowym rakiem nerki, chemioterapia nie jest w inny sposób skuteczny.	3

Zalecenie	GR
U pacjentów z przerzutami jasne komórek RCC, chemioterapia nie powinny być oferowane.	b

5-FU = fluorouracyl; INF = interferonu.

7.4.2. Immunoterapia

7.4.2.1. IFN- α w monoterapii iw połączeniu z bewacyzumabem

Sprzeczne wyniki istnieją dla IFN- alfa w jasno-komórkowej (cc) mRCC. Liczne badania wykazały, że IFN- α w mRCC ma przeżywalności podobny do terapii hormonalnej [ 319 ]. IFN α spowodowało szybkości reakcji 6-15%, co oznacza spadek o 25% ryzyko progresji guza i skromne korzyści przeżycia w porównaniu z placebo [ 87 , 320 ]. Jednak pacjenci z chorobą pośredniego ryzyka, nie udało się potwierdzić tego korzyści [ 321 ].

Interferon- α może być skuteczne tylko w niektórych podgrupach pacjentów, w tym u pacjentów z ccRCC, kryteriów korzystne ryzyka, jak określono w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (wg MSKCC) i przerzutów do płuc tylko [ 319 ]. Umiarkowany Skuteczność immunoterapii zostało potwierdzone w metaanalizie Cochrane [ 320 ].Bewacizumab + IFN α podwyższone wskaźniki odpowiedzi i PFS w terapii pierwszego rzutu w porównaniu z IFN- alfa w monoterapii [ 322 ]. Wszystkie badania porównujące ukierunkowanych leków IFN- alfa terapię monoterapii wykazały wyższość dla sunitynibu bewacizumab + IFN- alfa i temsirolimus [ 322-325 ]. IFN- α została zastąpiona przez terapię ukierunkowaną w CC-mRCC.

Tabela 7.1: g MSKCC (Motzer) kryteria [ 87 ] *

Czynniki ryzyka**	Punkt odcięcia używany
Karnofsky'ego PS	<80 font="">
Czas od rozpoznania do leczenia	<12 cy="" font="" miesi="">
Hemoglobina
LDH	> 1,5-krotnej wartości górnej granicy zakresu laboratoryjnej
Poprawione wapnia w surowicy	> 10,0 mg / dl (2,4 mmol / L)

* Z przerzutami raka nerki Konsorcjum Database (IMDC) Model ryzyka jest również szeroko stosowany w tym ustawieniu [ 326 ].

** Korzystna (niska) ryzyko, bez czynników ryzyka; Czynniki ryzyka pośredniego, jeden lub dwa ryzyka; kiepski (wysoki) ryzyko, trzy lub więcej czynników ryzyka.

LDH = dehydrogenazy mleczanowej; PS = stan sprawności.

7.4.2.2. Interleukina-2

Interleukina-2 został wykorzystany w leczeniu mRCC od 1985 roku, z odsetkiem odpowiedzi od 7% do 27% [ 325 , 327 ,328 ]. Kompletne i trwałe reakcje zostały osiągnięte w dużej dawce uderzeniowej IL-2 [ 329 ]. Toksyczności IL-2 jest znacznie wyższa niż w przypadku IFN- alfa [ 320 ].

7.4.2.3. Szczepionki i ukierunkowane immunoterapia

Badanie szczepionką z antygenem nowotworu 5T4 + pierwszej linii terapii standardowej (tj sunitynib, IL-2 i IFN- α ) nie wykazało poprawę przeżycia w porównaniu z placebo i pierwszego rzutu standardowej terapii [ 330 ]. Liczne badania szczepienia są w toku. Przeciwciała monoklonalne przeciwko zaprogramowanej śmierci 1 (PD-1) i jego ligand (PD-1 I), które wykazują skuteczność i dopuszczalną toksyczność u pacjentów z rakiem nerki [ 331 ], są obecnie badane w badaniach III fazy.

7.4.2.4. Immune checkpoint blokada

Odpornościowy blokada kontrolnego przeciwciał monoklonalnych do kierowania i blokowania hamowania receptora komórek T, programowana śmierć-1 (PD-1) lub cytotoksycznej limfocytów T antygen związany 4 (CTLA-4) -signalling przywrócić swoistej odporności komórek T guza [ 332 ] , Podczas pembrolizumab i nivolumab kierować receptora atezolizumab PD-1 i durvalumab blokować ligand, PD-L1. Ipilumimab skierowany CTLA-4. W randomizowanym dawka zakrojone badania II fazy nivolumab w przerzutami u pacjentów z rakiem nerki wykazała wysoką ORR szybkich i trwałych odpowiedzi w uprzednio intensywnie leczonych pacjentów [ 333 ]. Badanie III fazy bada obecnie kombinację nivolumab i ipilumimab vs. sunitynibu w leczeniu pierwszego rzutu (CHECKMATE 214, NCT 02231749) [ 148 ]). Badanie III fazy z nivolumab vs. ewerolimusem po kilku linii VEGF terapii celowanej (CHECKMATE 025, NCT01668784) zgłosił dłuższy OS, lepszą QoL a mniej stopnia 3 lub 4 zdarzeń niepożądanych nivolumab niż ewerolimus [ 153 , 334 , 335 ].Nivolumab ma doskonałą OS do ewerolimus (Hazard Stosunek [HR]: 0,73, 95% CI: 0.57-0.93,

p <0 19="" 1b="" 25="" cy="" dla="" ewerolimus="" font="" i="" median="" miesi="" nerki="" nivolumab="" os="" rakiem="" vegf="" w="" z="">Pacjenci, którzy nie powiodło się wiele wierszy VEGF terapii celowanej zostały uwzględnione w tym badaniu udostępnienie wyników szeroko stosowane. Badanie objęło 15% MSKCC pacjentów ubogich ryzyka. Nie było zaletą PFS z nivolumab mimo przewagi OS.

7.4.2.5. Podsumowanie dowodów i zaleceń do immunoterapii w mRCC

Podsumowanie dowodów	LE
IFN- α w monoterapii jest gorsza VEGF ukierunkowane leczenie lub hamowanie mTOR w przerzutowym rakiem nerki.	1b
IL-2 w monoterapii może mieć wpływ w wybranych przypadkach (dobre PS, ccRCC tylko przerzuty w płucach).	2
IL-2 jest więcej efektów ubocznych niż IFN- alfa .	2-3
Dużymi dawkami IL-2 jest związany z trwałe i pełne odpowiedzi u ograniczonej liczby pacjentów. Jednak żadne czynniki kliniczne lub biomarkery istnieje dokładnie przewidzieć trwałą odpowiedź u pacjentów leczonych HD-IL-2.	1b
Bewacizumab oraz IFN- α jest bardziej skuteczne niż IFN alfa dotychczas nieleczonych, niskiego ryzyka i średniego ryzyka nowotworów.	1b
Terapia Szczepienie antygen nowotworowy 5T4 nie wykazało poprawę przeżycia w ciągu pierwszego rzutu standardowej terapii.	1b
Cytokin kombinacje, z lub bez dodatkowej chemioterapii, nie poprawi OS w porównaniu z monoterapią.	1b
Nivolumab prowadzi do najwyższej OS w porównaniu do ewerolimusem u pacjentów upadających jeden lub dwa wiersze VEGF ukierunkowane leczenie.	1b

zalecenia	GR
Nivolumab Zaleca się po jednej lub dwóch liniach VEGF w kierowanej terapii przerzutowego raka nerki.	ZA
Monoterapia IFN- alfa lub HD bolus IL-2 nie jest rutynowo zalecana jako leczenie pierwszego rzutu w przerzutowym rakiem nerki.	ZA

HD = wysokie dawki; IL = interleukinę; INF = interferon; OS = przeżywalność ogólna; PFS = przeżycia bez progresji choroby;

PS status = wydajność; VEGF = czynnik wzrostu śródbłonka naczyń.

7.4.3. Terapii celowanych

W sporadycznych ccRCC, czynnik wywołujący niedotlenienie (HIF) z powodu kumulacji VHL wyników inaktywacji w nadekspresja VEGF i czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego (PDGF), które promują neo-angiogenezy [ 336-338 ].Proces ten znacząco przyczynia się do rozwoju i progresji raka nerki. Istnieje kilka leków skierowanych zatwierdzone do leczenia rakiem nerki, zarówno w Stanach Zjednoczonych i Europie:

sorafenib (Nexavar ® );
sunitynib (Sutent ® );
bewacyzumab (Avastin ® ) w połączeniu z IFN- alfa ;
pazopanib (Votrient ® );
Temsyrolimus (Torisel ® );
ewerolimus (Afinitor ® );
axitinib (Inlyta ® ).

Większość opublikowanych badań zostały wybrane do podtypów raka jasne komórek, a tym samym nie ma solidne zalecenia oparte na dowodach mogą być podane dla podtypów zakaz ccRCC.

W dużych badaniach prowadzących do rejestracji zatwierdzonych środków celowych, pacjenci zostali podzieleni według modelu ryzyka g MSKCC [ 319 ] (tabela 7.1). Ponieważ zostały opracowane g MSKCC (Motzer) kryteria w epoce cytokin, model ryzyka IMDC zostało ustalone i zatwierdzone w celu uzyskania dokładnego rokowanie dla pacjentów leczonych w dobie terapii celowanej. Neutrofilii i trombocytoza zostało dodane do listy czynników ryzyka MSKCC, a LDH został usunięty [ 326 ].

IMDC opublikowane dane dotyczące przeżycia warunkowej, które mogą być stosowane w poradnictwo pacjenta [ 339 ].Model ryzyka IMDC został zatwierdzony i porównano z modelem Cleveland Clinic Foundation (CCF), modelu francuskiego, model wg MSKCC i Międzynarodowej Grupy Roboczej modelu Kidney Cancer (IKCWG). Model IMDC nie różniła się od innych modeli, wskazując, że pułap został osiągnięty w przewidywaniu rokowania oparte wyłącznie od czynników klinicznych [ 340 ].

Tabela 7.2: Mediana OS i przeżycia pacjentów leczonych 2 lata w dobie terapii celowanej na grupy ryzyka IMDC (na podstawie referencji [ 326 , 340 ] )

MDC modelu ***	pacjenci **		Mediana OS * (miesiące)	2-y OS (95% CI) **
MDC modelu ***	n	%	Mediana OS * (miesiące)	2-y OS (95% CI) **
Korzystny	157	18	43.2	75% (65-82%)
Pośredni	440	52	22.5	53% (46-59%)
Ubogi	252	30	7.8	7% (2-16%)

* Na podstawie [ 340 ]; ** Na podstawie [ 326 ]

CI = przedział ufności; IMDC = przerzutami raka nerki Konsorcjum bazy danych; OS = całkowity czas przeżycia.

7.4.3.1. Inhibitory kinazy tyrozynowej

7.4.3.1.1. Sorafenib

Sorafenib jest inhibitorem wielokinazowym ustnej. Badanie porównaniu sorafenib i placebo po niepowodzeniu wcześniejszej immunoterapii lub ogólnoustrojowej u pacjentów niezdolnych do immunoterapii. Sorafenib poprawić PFS [341 ] (HR: 0,44, 95% CI: 0.35- 0.55; p <0 font="" nbsp="">Całkowity czas przeżycia poprawie u pacjentów początkowo przydzielony do grupy placebo, którzy ocenzurowane w zwrotnicy [ 342 ]. U pacjentów z nieleczonym wcześniej rakiem nerki, sorafenib nie był lepszy od IFN- alfa (badanie II fazy). Szereg badań skorzystało sorafenib w grupie kontrolnej w sunitynibem chorobą oporną wobec axitinib, dovitinib i temsyrolimusem. Żaden wykazało lepszą przeżywalność dla badanego leku w porównaniu do sorafenib.

7.4.3.1.2. Sunitynib

Sunitynib jest doustnym kinazy tyrozynowej (TK), inhibitor i ma anty-guz i aktywność anty-angiogeniczną. Sunitynib w monoterapii drugiego rzutu (po cytokin) u pacjentów z mRCC wykazało częściową odpowiedź na 34-40%, a stabilizację choroby w> 3 miesięcy u 27-29% pacjentów [ 343 ]). Pierwszego rzutu w monoterapii sunitynibem wykazały znacznie dłuższe PFS w porównaniu z IFN- alfa . Całkowity czas przeżycia był wyższy u pacjentów leczonych z 26,4 i 21,8 miesięcy sunitynib pomimo zwrotnicy [ 344 ].

W badaniu efekt, sunitynib 50 mg / dzień (4 tygodnie ON / 2 tygodnie przerwy) została porównana ze ciągłe nieprzerwane sunitynib 37,5 mg / dobę u pacjentów z jasne komórek mRCC [ 345 ]. Mediana czasu do progresji (TTP) z 50 mg sunitynibu był liczbowo dłużej niż ramienia 37,5 mg (9,9 miesiąca w porównaniu z 7,1 miesięcy). Nie stwierdzono istotnych różnic w OS były postrzegane (23,1 vs 23,5 miesięcy; p = 0,615). Toksyczność było porównywalne w obu ramionach. Ze względu na nieistotne, a liczbowo już TTP ze standardowym dawkowaniu 50 mg, autorzy Zaleca się stosowanie tego schematu. Alternatywny harmonogram sunitynib (2 tygodnie ON / 1 tydzień przerwy) jest używany do zarządzania toksyczność, ale solidne dane uzasadniające jego stosowanie jest brakuje.

7.4.3.1.3. Pazopanib

Pazopanib jest inhibitorem angiogenezy ustnej. W badaniu pazopanibu w porównaniu z placebo w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów z rakiem nerki i pacjentów leczonych cytokinami, znaczna poprawa PFS i odpowiedź nowotworu [ 346 ]. Mediana PFS pazopanibu w porównaniu z placebo wynosiła:

9,2 vs 4,2 miesięcy w całej badanej populacji;
11,1 vs 2,8 miesięcy dla wcześniej nieleczonych subpopulacji;
7,4 vs 4,2 miesięcy dla subpopulacji cytokinami wstępnie.

Próba porównania pazopanibu z sunitynibem (COMPARZ) ustanowiony pazopanib jako inną opcją pierwszego rzutu.Okazało się, że pazopanib nie wiązało się z istotnie gorsze PFS i OS w porównaniu z sunitynibem. Oba leki mają różne profile toksyczności [ 347 ], a QoL było lepiej z pazopanib. W innym badaniu preferencji pacjenta (Ryby), pacjenci preferowane pazopanib na sunitynib (70% vs 22% p <0 du="" font="" na="" nbsp="" objawowego="" toksyczno="" wzgl="" ze="">348 ]. Obydwa badania zostały ograniczone w tym terapii przerywanej (sunitynibu) w porównaniu ze stosowaniem ciągłych (pazopanib).

7.4.3.1.4. Axitinib

Axitinib jest doustnym selektywnym inhibitorem drugiej generacji VEGFR-1, -2 i -3. Axitinib raz pierwszy oceniano jako leczenie drugiego rzutu. W badaniu AXIS, axitinib porównano sorafenib u pacjentów z wcześniej nie powiodło się leczenie cytokinami lub ukierunkowanych środków (głównie sunitynib) [ 349 ].

Ogólnym mediana PFS był większy dla axitinib niż sorafenib. Różnica w PFS było największe u pacjentów, u których leczenie cytokin zawiodły. Dla tych, u których nie udało sunitynib, axitinib wiązało się z większym PFS niż sorafenib (4,8 vs 3,4 miesięcy). Axitinib pokazał> grade 3 biegunka u 11%, nadciśnienie tętnicze w 16%, i zmęczenie w 11%. We wszystkich klasach, nudności odnotowano u 32%, wymioty u 24%, a osłabienie u 21%. OS był wtórny punkt końcowy badania klinicznego, w którym zwrotnica nie była dopuszczalna. Końcowa analiza OS nie wykazała znaczących różnic pomiędzy axitinib lub sorafenib [ 350 , 351 ].

Axitinib badano w dwóch badaniach pierwszego rzutu [ 352 , 353 ]. Jeden oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania axitinib zwiększania dawki u wcześniej nieleczonych pacjentów z mRCC. Choć odsetek obiektywnych odpowiedzi (RR) była większa u pacjentów leczonych z toksycznością, mediana PFS wynosiła 14,5 miesiąca w grupie axitinib miareczkowania, 15,7 miesiąca w grupie placebo do miareczkowania i 16,6 miesięcy u pacjentów bez randomizacji [ 352 ]. Potwierdza to hipotezę, że zwiększanie dawki jest związana z wyższym RR.

W randomizowanym badaniu III fazy z axitinib vs sorafenib w pierwszej linii leczenia dotychczas nieleczonych cc-mRCC, znaczącej różnicy mediana PFS pomiędzy leczonymi grupami nie wykazano [ 353 ]. W wyniku tych badań, axitinib nie jest zatwierdzony do leczenia pierwszego rzutu.

7.4.3.1.5. Cabozantinib

Cabozantinib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych doustnym, łącznie spełnione, VEGF i AXL. Cabozantinib badano w fazie I badań klinicznych u pacjentów opornych na VEGFR, inhibitory mTOR wykazujących obiektywnej odpowiedzi i Kontroli Chorób [ 152 ]. Na podstawie tych wyników randomizowane badanie III fazy zbadano cabozantinib vs. ewerolimus u pacjentów z ccRCC braku jednego lub więcej VEGF-terapii celowanej (Meteor) [ 56 ]. Cabozantinib opóźnione PFS w porównaniu do ewerolimusem VEGF ukierunkowane choroby ogniotrwałej terapia o 42% (HR: 0,58 95% CI: 0.45-0.75) [ 56 ] (LE: 1b). Mediana PFS dla cabozantinib wynosił 7,4 (95% CI: 5.6-9.1) miesięcy w porównaniu z 3,8 (95% CI: 3.7-5.4) miesięcy dla ewerolimus. Proces zwerbował 658 pacjentów, choć PFS oceniano na pierwszych 375 pacjentów. Śródroczne Wyniki OS wykazują silny trend sprzyjanie cabozantinib (HR: 0,67: 95% CI: 0.51-0.89; p = 0,005), jednak nie jest to istotne przy predefiniowanych poziomów w tym przejściowym etapie. Oczekuje się, że ostateczna planowana dojrzałe analizy OS w 2016 roku stopnia 3 lub 4 działań niepożądanych u 74% odnotowano w cabozantinib i 65% z ewerolimus. Zdarzenia niepożądane były zarządzane z redukcją dawki; Dawki były zmniejszone u 60% pacjentów, którzy otrzymali cabozantinib. Przerwania leczenia z powodu toksyczności nie różniła się istotnie dla 2 leków. Badanie objęło 16% MSKCC pacjentów ubogich ryzyka.

7.4.4. Przeciwciało monoklonalne przeciwko krążącego VEGF

7.4.4.1. Bewacizumab monoterapii i bewacyzumabem + IFN α

Bevacizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym. Badanie AVOREN porównaniu bewacyzumab + IFN- α z INF- α w monoterapii u mRCC [ 322 ]. Ogólna reakcja była wyższa w bewacyzumabu + IFN alfa grupy.Mediana PFS wzrósł z 5,4 miesięcy z IFN- alfa do 10,2 miesięcy bewacyzumabem + IFN- alfa . Brak korzyści zaobserwowano u pacjentów MSKCC ubogich ryzyka. Mediana OS w tym badaniu, co pozwoliło rozjazd po progresji, nie była większa w bewacyzumabu / IFN- alfa grupą (23,3 vs 21,3) [ 354 ].

Podobnie zaprojektowane trial (CALGB 90206) [ 355 , 356 ], bewacyzumabu + IFN- α vs. Interferon αwykazały wyższą średnią PFS dla grupy skojarzonej. Współczynnik odpowiedzi były również wyższe w grupie otrzymującej terapię skojarzoną. Toksyczność była ogólnie wyższa bewacyzumab + IFN- alfa , o znacznie większej klasy 3 nadciśnienia, anoreksja, zmęczenie i białkomoczu.

7.4.5. Inhibitory mTOR

7.4.5.1. Temsyrolimus

Temsirolimus jest specyficznym inhibitorem mTOR [ 357 ]. Pacjenci z wysokim ryzykiem zmodyfikowany mRCC w badaniu NCT00065468 otrzymał temsirolimus pierwszego rzutu lub IFN- alfa w monoterapii lub kombinacji obu [ 324 ].Mediana OS był wyższy w grupie temsyrolimusem. Jednak OS w temsyrolimusu + IFN alfa grupy nie był znacząco lepszy od IFN- α w spokoju [ 324 ]. IFN- α toksyczność oznaczono, częściowo z powodu wysokich dawek.INTORSECT próby badane temsirolimus vs sorafenib u pacjentów, którzy wcześniej nie udało sunitynib. Chociaż nie zaobserwowano korzyści w PFS, znaczna korzyść OS dla sorafenib zanotowano [ 358 ]. Na podstawie tych wyników, temsyrolimus nie jest zalecane u pacjentów z chorobą oporną VEFG TKI.

Ppkt 7.4.5.2. Everolimus

Ewerolimus jest doustnym inhibitorem mTOR, który jest ustalony w leczeniu chorób opornych na VEGF. Rekord-1 badaniu porównano ewerolimus + najlepszą terapię wspomagającą (BSC) w porównaniu z placebo + BSC u pacjentów z wcześniej nie powiodło się leczenie anty-VEGFR (lub wcześniej tolerowali leczenie ukierunkowane VEGF) [ 359 ].Wstępne dane pokazują, mediana PFS 4,0 miesięcy vs 1,9 miesiąca na ewerolimus i placebo [ 359 ]. Ten został przedłużony do 4,9 miesięcy w ostatecznym rozrachunku (HR: 0,33) [ 360 ]. Analiza podzbiorem PFS u chorych otrzymujących tylko 1 poprzedni VEFG TKI wynosiła 5,4 miesięcy [ 361 ]. Obejmowało to niektórzy pacjenci, którzy nie tolerowali zamiast postępu terapii (PFS był również 5,4 miesiąca) [ 362 ]. RECORD-1 włączono pacjentów, którzy nie wiele wierszy VEGF ukierunkowane leczenie, a otrzymane ewerolimus w otoczeniu trzeciej i czwartej linii [ 359 ].

Rekord-3 randomizowane badanie II fazy sekwencyjnego sunitynib pierwszego rzutu i drugiego rzutu ewerolimus vs. sekwencyjnego pierwszego rzutu ewerolimusem i drugiego rzutu sunitynib w dotychczas nieleczonych mRCC odnotowano wyższą medianę PFS na leczenie pierwszego rzutu w grupie sunitynibu [ 363 ]. Pierwotnym punktem końcowym była ocena PFS nie gorsza pierwszego rzutu ewerolimusem do pierwszego rzutu sunitynib. Duża liczba pacjentów zwrotnic nie otrzymała planowaną kolejną terapię podejmowania dalszej analizy zespolonej i słaby.

7.4.6. Terapeutyczne strategie i zalecenia

7.4.6.1. Terapia pacjentów wcześniej nieleczonych z jasne komórek mRCC

Kluczowe badania wykazały sunitynib i bewacizumab plusa IFN- alfa jako opcje leczenia pierwszego rzutu u pacjentów wcześniej nieleczonych CC-mRCC i korzystnemu do pośrednim wynikiem ryzyka. Badania wykazały, że pazopanib COMPARZ i sunitynib mają podobną skuteczność i różne profile toksyczności. Badanie to mocno ustanawia pazopanib jako inną opcją pierwszego rzutu [ 347 ].

7.4.6.1.1. Sekwencjonowanie terapia celowana

7.4.6.1.1.1. Po progresji choroby z jedną lub więcej liniami VEGF terapii celowanej

Kilka prób badano możliwości terapeutyczne dla pacjentów progresja w pierwszym rzucie VEGF terapii celowanej, w tym badania badanych możliwości po jednym lub więcej linii VEGF kierowanej terapii. RECORD-1 powstała VEGF TKI do czasu progresji choroby następuje ewerolimusem jako jedna z opcji leczenia dla pacjentów z mRCC [ 359 ]. Jednak zarówno nivolumab i cabozantinib były lepsze ewerolimusem po podobnej konstrukcji próbnej jako RECORD-1 [ 153 ].Oba te czynniki należy wziąć pod uwagę nowe standardy opieki u pacjentów wszystkich grup ryzyka, którzy nie jeden lub więcej VEGF terapii celowanych (rysunek 7.1).

Nivolumab należy rozważać u wszystkich pacjentów, u których nie jest to przeciwwskazane w warunkach ogniotrwałej VEGF, ze względu na znaczną korzyść w porównaniu z OS ewerolimus, jak też jej atrakcyjny profil tolerancji. Cabozantinib jest pierwszym TKI mieć przełożonego PFS w porównaniu do ewerolimus. Tendencja Cabozantinib w kierunku przewagi OS w analizie okresowej (HR: 0,67: 95% CI: 0.51-0.89; p = 0,005), ponadto wspiera jej stosowanie w tym ustawieniu. Jeśli stanie się istotna statystycznie w ostatecznym rozrachunku zalecenia będą zgadzać się z nivolumab.

Axitinib jest lepsza sorafinib pod względem PFS w sunitynibem ccRCC ogniotrwałej [ 348 ]. Ani nivolumab ani cabozantinib został przetestowany bezpośrednio przeciwko axitinib w ustawieniu drugiego rzutu. Jednak zaletą OS i tolerancja nivolumab nad ewerolimusem w tym ustawieniu sprawia, że korzystne axitinib, natomiast imponujące PFS z cabozantinib, zwłaszcza w tych, którzy nie udało sunitynib, sprawia, że jest atrakcyjną alternatywą dla axitinib.

Tolerancja jest ważnym czynnikiem przy zalecenia nie można skuteczności samego. Zarówno ewerolimus i sorafenib zostały pokonał przez inne czynniki, w VEGF chorobą oporną i nie powinno być standardem leczenia w czystym VEGF choroby ogniotrwałej, gdzie dostępne są wszelkie alternatywy. Obecnie nie jest możliwe określenie terapia oparta na podstawowych cech lub ekspresji biomarkerów dla któregokolwiek z powyższych leków.

Bezpośrednie porównanie RECORD-1, Checkmate-25 i METEOR danych z danymi oś nie jest zalecane ze względu na różnice w populacjach pacjentów [ 349-351 , 359 ].

INTORSECT porównaniu temsirolimus vs sorafenib po progresji choroby na sunitynib [ 358 ]. Mediana PFS był wyższy, ale nie ma znaczenia, w grupie temsyrolimusem. Jednakże, nie było znaczącej różnicy w OS na rzecz sorafenib. Żaden z tych leków są zalecane lub powszechnie stosowany w tym ustawieniu. Dane te nie zawsze są odpowiednie dla innych inhibitorów mTOR takie jak ewerolimus.

Na podstawie różnicy OS, zalecenia mogą być aktualnie wykonane jako do najlepszej sekwencji terapii celowanej (rysunek 7.1). Dwa główne badania, badania nivolumab i cabozantinib, uległy zmianie paradygmatów leczenia w terapii celowanej VEGF opornym RCC (LE: 1a). Istnieje silne uzasadnienie dla korzystania z obu leków w kolejności, w 2. i 3. linii po VEGF ukierunkowane leczenie. To tworzy nowy standard dla większości pacjentów. Nivolumab został zatwierdzony w tym ustawieniu w Stanach Zjednoczonych w roku 2015. Nie jest jasne, kiedy leki te zostaną zatwierdzone w innym miejscu.

7.4.6.1.1.2. Leczenie po progresji choroby z hamowaniem mTOR

Istnieją ograniczone dane dotyczące rozwiązania tego problemu. W świetle skuteczności kierowanej terapii VEGF w raku nerki, przełącznik VEGF kierowanej terapii zaleca (ekspertyzy i [ 364 ]).

7.4.6.1.1.3. Leczenie po progresji choroby z cytokin

Próby wykazały, axitinib sorafenib i pazopanib jako opcje terapeutyczne w tej okolicy z medianą PFS 5,5, 12,1 i 7,4 miesiąca. Na podstawie danych z badań, axitinib jest lepsza sorafenib u chorych uprzednio leczonych cytokinami [ 349-351 ].

7.4.6.1.1.4. Leczenie po drugiej linii terapii ukierunkowanych

7.4.6.1.1.4.1. Leczenie po dwie terapie ukierunkowane VEGF

W badaniu RECORD-1 wykazały aktywność ewerolimusu u pacjentów, którzy otrzymali więcej niż jedną linię terapii celowanej. Dwadzieścia sześć procent pacjentów leczono dwóch lub więcej linii VEGF kierowanej terapii i znaczących korzyści były widoczne. Jednak na podstawie wyników wpływowych nivolumab i cabozantinib badań, istnieje silny argument przemawiający za preferowanie oba leki w leczeniu trzeciego rzutu po niepowodzeniu 2 VEGF kierowanej terapii [ 56 , 153 ] (rysunek 7.1).

7.4.6.1.1.4.2. Leczenie po hamowania VEGFR i mTOR

Chociaż proces GOLD udało się wykazać doskonałą skuteczność dovitinib nad sorafenibu u pacjentów z mRCC którzy doświadczyli progresji choroby po otrzymaniu uprzedniej VEGF i mTOR terapie ukierunkowane, wyniki sugerują skuteczność i bezpieczeństwo sorafenib w ustawieniu trzeciej linii [ 364 ]) , Sekwencja ta nie jest zalecana, gdzie dostępne są alternatywne leki superior.

7.4.6.1.1.5. Kombinacji środków ukierunkowanych

Było kilka prób z VEFG terapia celowana i inhibitory mTOR [ 365-369 ]. Wyniki zostały wszystkie były negatywne.Obecnie zaleca się żadne kombinacje ukierunkowanych środków.

7.4.6.2. Non-jasne komórek raka nerki

Brak fazy III badań pacjentów z nie-ccRCC zostały zgłoszone. Programach rozszerzonego dostępu i analizy podzbiór z badań sugerują RCC wynik tych pacjentów z terapii ukierunkowanej jest uboższy niż ccRCC. Leczenie ukierunkowane w non-ccRCC skupiła się na temsyrolimusem ewerolimus, sorafenib i sunitynib [ 324 , 370-372 ].

Najczęstszymi podtypy non-clear-komórkowe są brodawkowatego typu 1 i typu non-1 pRCCs. Istnieją małe danych pojedynczego ramienia dla sunitynibu i ewerolimus [ 372-375 ]. Badanie obu typów PRCC otrzymujących ewerolimus (RAPTOR) [ 375 ], wykazały, mediana PFS 3,7 miesięcy w centralnej oceny w populacji intention-to-treat mediana OS 21,0 miesięcy.

Kolejny proces badane foretenib (podwójny inhibitor MET / VEGFR2) u pacjentów z PRCC. Toksyczność była do przyjęcia z wysokim RR u pacjentów z germinalnych mutacji MET [ 376 ]. Jednakże, randomizowanym badaniu II fazy ewerolimus vs. sunitynibem (ESPN) z konstrukcją zwrotnicy w niewyspecjalizowanych komórek mRCC jasno zawarte 73 pacjentów (27 z PRCC) i został zatrzymany po analizie daremności dla PFS i OS [ 377 ]. Ostateczne wyniki przedstawione na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej 2014 wykazały nieistotne trendu sprzyjanie sunitynib (6,1 vs 4,1 miesięcy). Opierając się na analizie podgrup SR wraz z ESPN, Rekord-3 i kolejne badania fazy II (osika) sunitynib i ewerolimus pozostają opcje w tej populacji, z preferencją dla sunitynibu [ 126 , 378 ].Pacjenci z NCC-mRCC powinny być kierowane do badania klinicznego, w stosownych przypadkach.

Zbierające-kanałowy nowotwory odporne na leczenie układowe. Brak jest danych do obsługi konkretnej terapii u tych pacjentów. Nie jest ograniczony danych uzasadniających stosowanie terapii celowanej innych podtypów histologicznych, takich jak nowotwory chromofobowe [ 324 , 370 ].

Rysunek 7.1: Zalecenia dla pacjentów z przerzutowym ccRCC którzy nie jedną lub więcej linii VEGF terapia celowana

Tabela 7.3: EAU 2015 Zalecenia oparte na dowodach do leczenia systemowego u chorych z mRCC

Typ RCC	Grupa ryzyka g MSKCC [319 ]	Pierwsza linia	^	Drugiego rzutu po terapii VEGF *	^	Trzecia linia *	^	późniejsze wiersze	LE
Wyczyść komórkę *	Korzystna, pośrednie i ubogich	sunitynib pazopanib bewacyzumab + IFN- α(tylko korzystne-intermediate)	1b 1b 1b	oparty na systemie operacyjnym : nivolumab oparty na PFS: cabozantinib axitinib sorafenib # ewerolimus &	2a 2a 2a 2a 2a	po terapii VEGF : nivolumab cabozantinib ewerolimus & VEGF i po terapii mTOR: sorafenib po VEGF i nivolumab : cabozantinib axitinib ewerolimus	2a 2a 2a 1b 4 4 4	każda ukierunkowany czynnik	4
Wyczyść komórkę *	ubogi	temsyrolimus	1b	każda ukierunkowany czynnik	4
Non-clear cell	każdy	sunitynib ewerolimus temsyrolimus	2a 2b 2b	Wszelkie ukierunkowany czynnik	4

IFN- α = interferon alfa; G MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; mTOR = ssaczy cel rapamycyny inhibitora; RCC = rak komórek nerkowych; TKI = inhibitor kinazy tyrozynowej.

* Dawki: IFN- α - 9 MU trzy razy w tygodniu podskórnie, bevacizumab 10 mg / kg dożylnie raz na dwa tygodnie;sunitynib 50 mg doustnie dziennie przez 4 tygodnie, a następnie przez 2 tygodnie odpoczynku (37,5 mg ciągłe dawkowanie nie stwierdzono istotnych różnic); temsyrolimusu 25 mg raz w tygodniu dożylnie; pazopanibu w dawce 800 mg na dobę doustnie. Axitinib 5 mg dwa razy na dobę i może być zwiększona do 7 mg dwa razy na dobę, chyba większa niż 2 klasy toksyczności, ciśnienie tętnicze 150/90 mm Hg wyższe niż lub pacjent otrzymuje leki przeciwnadciśnieniowe.Ewerolimus, 10 mg na dobę doustnie.

Nie standardowe leczenie dostępne. Pacjenci powinni być leczeni w ramach badań klinicznych lub decyzja może być wykonane w porozumieniu z pacjentem, aby wykonać leczenie zgodne z ccRCC.

Słabe kryteria ryzyka w badaniu NCT00065468 składał wg MSKCC [ 319 ] ryzyka powiększonej przerzutów w wielu narządach. Dowody na kolejne terapie niejasnych, co czyni ten wariant mniej atrakcyjne.

# Sorafenib był gorszy axitinib w RCT pod względem PFS ale nie OS [ 351 ].

^ Poziom dowodów został obniżony w przypadku, gdy dane zostały uzyskane z analizy podgrup w ramach RCT.

I ewerolimus był gorszy pod względem OS nivolumab w zakresie PFS cabozantinib i nie powinno się rutynowo dla przypadku, gdy dostępne są inne środki górnego.

7.4.6.3. Podsumowanie dowodów i zalecenia dotyczące leczenia systemowego w mRCC

Podsumowanie dowodów	LE
VEGF TKI zwiększyć PFS i / lub OS zarówno jako pierwszego rzutu i drugiej linii leczenia jasne komórek mRCC.	1b
Axitinib udowodnił skuteczność i wyższość w PFS jako leczenie drugiego rzutu po niepowodzeniu leczenia cytokinami i VEGF-ukierunkowane terapii w porównaniu z sorafenib.	1b
Sunitynib jest bardziej skuteczne niż IFN- alfa u pacjentów wcześniej nieleczonych.	1b
Bewacizumab oraz IFN- α jest bardziej skuteczne niż IFN alfa w niskiego ryzyka i średniego ryzyka u pacjentów wcześniej nieleczonych.	1b
Pazopanib jest lepszy od placebo w obu naiwnych pacjentów rakiem nerki i pacjentów po cytokin.	1b
Pazopanib nie jest gorsza sunitynib w jasne komórek pacjentów rakiem nerki.	1b
Temsyrolimus monoterapii wydłuża OS w porównaniu z IFN- alfa w ubogich ryzyka mRCC.	1b
Nivolumab ewerolimus jest lepszy pod względem operacyjnym i zdarzeń niepożądanych u pacjentów upadających jeden lub dwa wiersze VEGF ukierunkowane leczenie.	1b
Cabozantinib ewerolimus jest lepszy pod względem przeżycia bez progresji u pacjentów, w przypadku braku jednego lub większej liczby linii VEGF ukierunkowane leczenie.	1b
Ewerolimus wydłuża PFS u chorych, którzy wcześniej nieudanych lub nietolerancji VEGF ukierunkowane leczenie.	1b
Sorafenib ma szerokie spektrum aktywności w ustawieniach w jasne komórek pacjentów z rakiem nerki leczonych wcześniej cytokinami lub terapii celowanych. Jest ona niższa axitinib zarówno sunitynib i cytokin u wstępnie leczonych.	4
Oba inhibitory mTOR (ewerolimus i Temsyrolimus) oraz VEFG-terapii celowanych (sunitynib lub sorafenib) mogą być używane w non-przezroczystego RCC komórki.	3
Żadna kombinacja okazała się lepsza niż terapia monoterapii.	1a

zalecenia	GR
Leczenie systemowe dla mRCC powinna być oparta na czynniki ukierunkowane i immunologicznych.	ZA
Sunitynib i pazopanib są zalecane jako leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym / przerzutowym ccRCC.	ZA
Bewacizumab + IFN α są zalecane jako leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym / przerzutowym rakiem nerki w korzystnej ryzyka i ccRCC pośredniego ryzyka.	ZA
Temsyrolimus jest zalecana jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z rakiem nerki ubogich ryzyka. Dane dotyczące kolejnych terapii brakuje w tym ustawieniu.	ZA
Cabozantinib powinny być podane dla ccRCC pacjentów progresja po jednym lub dwóch liniach VEGF ukierunkowane terapii opartych na korzyść PFS nad ewerolimus.	ZA
Nivolumab jest zalecane dla ccRCC pacjentów progresja po jednym lub dwóch liniach VEGF ukierunkowane terapii opartych na korzyść OS nad ewerolimus.	ZA
Axitinib można podawać jako leczenie drugiego rzutu mRCC po cytokin lub pierwszego rzutu VEGF, gdy inne leki nie są bezpieczne, tolerowane lub dostępne.	ZA
Everolimus można podać ccRCC pacjentów, którzy nie VEGF-terapia celowana, gdy inne leki nie są bezpieczne, tolerowane lub dostępne.	ZA
Zaleca Sekwencjonowanie środki ukierunkowane.	ZA
Sunitynib lub ewerolimus może być podany jako terapia pierwszego rzutu bez wyraźnego mRCC komórkowej.	b

ccRCC = jasne komórek raka nerki; INF = interferonu alfa; PFS = przeżycia bez progresji choroby;

mRCC = przerzutowego raka nerki; VEGF = czynnik wzrostu śródbłonka naczyń.

7.5. Nawracające RCC

7.5.1. Wprowadzenie

Lokalnie mogą wystąpić nawrót choroby po RN, PN i ablacji termicznej. Po nefronu oszczędzające leczenie zbliża nawrót może być wewnątrznerkowe i / lub regionalne, np zakrzepów żylnych lub guz przestrzeni zaotrzewnowej LN przerzutów. Obie są często streścić lokoregionalnego nawrotów. Częstość nawrotów dla guzów pT1 po PN obserwowano u 2,2% i generalnie udało chirurgicznie w zależności od rozległości lokoregionalnego nawrotów [ 379 ]. Po ablacji termicznej lokoregionalnego nawroty (wewnątrznerkowe i regionalne) zostały opisane w do 12% [ 380 ].Powtarzające ablacji jest często zalecany do wewnątrznerkowym nawrotów po ablacji termicznej. Dla lokoregionalnych nawrotów wycięcie chirurgiczne jest wymagane i opisane w izolowanych wznowy po nefrektomii.

Po nefrektomii choroba lokalnie okresowe definiowana jako choroba powtarzanego w fossa nerek lub reszta nerki. Jednak przerzutów w usuniętych węzłów chłonnych po tej samej stronie nie nadnerczy lub nie czyni usuniętym interpretację prawdziwej częstości występowania nawrotów w izolowanym dołu nerek trudnym. Leczenie przerzutów do nadnerczy lub przerzuty LN są często opisane w serii metastazektomii (sekcja 7.3). Jednak izolowane wznowy jest rzadkością.

Największe serie na leczeniu izolowanego nawrotu został opublikowany w 2009 roku [ 381 ]. Spośród 2.945 chorych poddanych nefrektomii autorzy zidentyfikowano 54 wyizolowane lokalnych nawrotów w fossa nerek. Są jednak włączone do tych nadnerczy i węzłów chłonnych po tej samej stronie. Wyłącznie istnieją dane retrospektywne nieporównawczych które sugerują, że agresywne lokalna resekcja oferuje trwałą lokalną kontrolę guza i poprawia przeżywalność.Niekorzystne czynniki prognostyczne były dodatni margines chirurgiczny po resekcji, wielkość nawrotu i sarcomatoid cech histologicznych [ 381 ]. W przypadkach, w których całkowite usunięcie chirurgiczne nie jest możliwe ze względu na zaawansowaną wzrostu nowotworu i bólu, leczenie paliatywne w tym radioterapii mogą być brane pod uwagę.

7.5.2. Podsumowanie dowodów i zalecenia dla zaawansowanych / przerzutowym rakiem nerki

Podsumowanie dowodów	LE
Izolowane nawrotów w lokalnej fossa nerek jest rzadkie.	3
Pacjenci, którzy poddani resekcji wznowy w nieobecności sarcomatoid funkcji może korzystać z trwałego lokalnej kontroli i poprawy przeżycia.	3

Zalecenie	GR
Chirurgiczna resekcja miejscowego nawrotu choroby mogą być oferowane.	do

8. DALSZE DZIAŁANIA po radykalnej nefrektomii lub częściowej nefrektomii lub ablacyjnych terapie raka nerki

8.1. Wprowadzenie

Nadzór po leczeniu raka nerki pozwala urologa do monitorowania lub określić:

Powikłania pooperacyjne;
Czynność nerek;
wznowa miejscowa;
Nawrót w przeciwległej nerki;
Rozwój przerzutów.

Nie ma zgody w sprawie nadzoru po leczeniu RCC, i nie ma dowodów na to, że wczesna diagnoza vs. później wznowy poprawia przeżycie. Jednak follow-up jest bardzo ważne, aby zwiększyć dostępne informacje na temat raka nerki i powinno być wykonywane przez urologa, który powinien nagrać czasu do nawrotu lub rozwoju przerzutów. Czynność nerek ocenia się poprzez pomiar stężenia kreatyniny w surowicy i eGFR. Powtarzające monitoring długoterminowy eGFR jest wskazane w przypadku upośledzonej czynności nerek przed lub po zabiegu. Czynność nerek [ 382 , 383 ], a nienowotworowe przeżycia [ 173-175 ] może być zoptymalizowana poprzez wykonanie NSS miarę możliwości T1 i T2 nowotworów [ 384 ] (stopień 3). Nawrót po PN jest rzadkie, ale wczesna diagnoza jest użyteczny, jako najbardziej skuteczną metodą leczenia jest operacja Redux [ 385 , 386 ]. Nawrót w przeciwległej nerki jest również rzadkie i może być związane z występowaniem dodatnich marginesów, wieloogniskowość i stopnia [ 387 ] (LE: 3). Nadzór może zidentyfikować miejscowe wznowy lub przerzutów na wczesnym etapie. W leczeniu przerzutów, rozszerzone wzrost guza może ograniczać możliwość resekcji, uważany za standardowe leczenie w przypadkach resekcji a najlepiej pojedynczych zmian. Ponadto, wczesne rozpoznanie wznowy może zwiększyć skuteczność leczenia ogólnoustrojowego jeżeli nowotwór jest niska.

8.2. Jakie badania dla którego pacjenci i kiedy?

Nie ma wysoki poziom dowodów na poparcie jakiegokolwiek planu nadzoru. Jednak. intensywnego nadzoru radiologicznej dla wszystkich pacjentów nie jest to konieczne. Wynik po operacji guzów T1a niskiej jakości jest prawie zawsze doskonałe. Jest więc uzasadnione, aby stratyfikacji dalszych działań, biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia nawrotu lub przerzutów. Chociaż nie ma dowodów, randomizowane, dużych badaniach analizowano czynniki prognostyczne z długimi okresami follow-up [ 33 , 388 , 389 ] (LE: 4):

Czułość radiografii klatki piersiowej i USA dla małych przerzutów jest niska.

Nadzór nad tymi obrazowych powinno odbywać się z uznaniem tych ograniczeń [ 390 ]. Z guzami o niskim ryzyku, przedziały nadzoru należy dostosować biorąc pod promieniowaniem konta i korzyści. W celu zmniejszenia ekspozycji na promieniowanie, MRI mogą być użyte.

Gdy ryzyko nawrotu pośredni lub wysoki, CT klatki piersiowej i brzucha powinny być wykonane, mimo wysokiej chorobowości związane z ekspozycją na promieniowanie zaangażowanych w powtarzanych TK należy wziąć pod uwagę, [ 391 ].
Nadzór powinien również obejmować ocenę czynności nerek i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.
tomografia pozytonowa-emisyjna (PET) i PET-CT oraz scyntygrafia kości nie powinny być stosowane w nadzorze RCC, ze względu na ograniczoną swoistość i czułość.

Istnieje spór optymalnego czasu trwania obserwacji. Niektórzy twierdzą, że kontynuowanie obrazowania nie jest opłacalne po upływie pięciu lat; Jednak późne przerzuty są bardziej prawdopodobne, aby być samotny i uzasadnić bardziej agresywnej terapii z intencją wyleczenia. Ponadto, u pacjentów z nowotworami, które rozwijają się w przeciwległej nerki mogą być leczone za pomocą NSS, gdy guzy wykryty wcześnie. W przypadku guzów <4 adnej="" cm="" do="" dzy="" font="" i="" ma="" nawrot="" nbsp="" nicy="" nie="" obserwacji="" odniesieniu="" okresie="" pn="" pomi="" r="" rn="" w="">182 ] (LE: 3).

Kilku autorów [ 158 , 160 , 392 , 393 ], zostały zaprojektowane systemy punktacji i nomogramów do oszacowania prawdopodobieństwa nawrotu nowotworu u rozwijających się, przerzuty, a następnie śmierci. Systemy te są porównywane i zatwierdzone [ 394 ] (stopień 2). Używanie zmiennych prognostycznych, kilka schematów nadzoru sceniczne oparte zostały zaproponowane [ 395 , 396 ], ale nie obejmują ablacyjnych terapie. Pooperacyjny Nomogram jest dostępna dla szacowania prawdopodobieństwa wolności od nawrotu w ciągu 5 lat [ 155 ]. Ostatnio, przedoperacyjna model prognostyczny w zależności od wieku, objawów i TNM zostały opublikowane i zatwierdzone [ 164 ] (LE: 3).Potrzebny jest algorytm nadzoru do monitorowania pacjentów po leczeniu raka nerki, uznając, nie tylko profil ryzyka dla pacjentów, ale również skuteczność w leczeniu danej (tabela 8.1). Te prognostyczne systemy mogą być wykorzystywane do dostosowania rozkład nadzoru według podejrzeniem ryzyko nawrotu choroby.

Tabela 8.1: Proponowany harmonogram nadzoru po leczeniu raka nerki, z uwzględnieniem profilu ryzyka pacjenta i skuteczności leczenia

		Inwigilacja
Profil ryzyka	Leczenie	6 mies	1 oraz	2	3	4 oraz	5	> 5
Niska	tylko RN / PN	NAS	CT	NAS	CT	NAS	CT	Rozładować się
Pośredni	RN / PN / krio / RFA	CT	CT	CT	NAS	CT	CT	CT raz na 2 lata
Wysoki	RN / PN / krio / RFA	CT	CT	CT	CT	CT	CT	CT raz na 2 lata

Cryo = krioterapia; CT = tomografia komputerowa klatki piersiowej i brzucha, lub MRI = rezonans magnetyczny

obrazowania; PN = częściowej nefrektomii; RFA = ablacji; RN = radykalna nefrektomia; US = USG jamy brzusznej, nerek i rozkładaną nerek.

8.3. Podsumowanie dowodów i zaleceń dotyczących nadzoru następującym RN lub PN lub ablacyjnych w terapii raka nerki

Podsumowanie dowodów	LE
Nadzór może wykryć wznowy miejscowej lub przerzutów, gdy pacjent jest nadal chirurgicznie uleczalna.	4
Po KSW, istnieje zwiększone ryzyko nawrotu dla większych (> 7 cm) nowotworami, lub gdy istnieje pozytywny margines chirurgiczny.	3

zalecenia	GR
Follow-up po RCC powinno być oparte na ryzyku nawrotu.	do
W chorobie niskiego ryzyka, CT / MRI może być stosowany rzadko.	do
U pacjentów z pośrednim ryzykiem, zintensyfikowane działania następcze powinny być wykonywane, w tym TK / MRI w regularnych odstępach czasu zgodnie z nomogramu stratyfikacji ryzyka.	do
U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, badań follow-up powinien zawierać rutynowe skanów CT / MRI.	do
Dalsze działania powinny zostać zintensyfikowane u pacjentów po KSW do guzów> 7 cm lub z dodatnim marginesem chirurgicznym.	do
Stratyfikacja ryzyka mogą być oparte na wcześniejszych systemach klasyfikacyjnych takich jak UISy zintegrowane ryzyka wynikiem oceny ( http://urology.ucla.edu/body.cfm?id=443 ).	do

CT = tomografia komputerowa; Obrazowanie MRI = rezonans magnetyczny; NSS = nefronu operacji oszczędzających;

UISy = University of California, Los Angeles zintegrowany system inscenizacji.

8.4. Priorytety badawcze

Istnieje wyraźna potrzeba dalszych badań w celu określenia, czy kontynuacja może zoptymalizować czas przeżycia pacjenta. Więcej informacji należy szukać w jakim czasie punkt diagnostyki wtórnej ma największą szansę wykrycia nawrotu. Markery prognostyczne w zabiegu powinny być badane w celu określenia ryzyka nawrotu w czasie.

RAK NERKI (NERKOWOKOMÓRKOWY) - WYTYCZNE EUROPEJSKIEGO TOWARZYSTWA UROLOGICZNEGO (2/2)