HIPOGONADYZM MĘSKI - WYTYCZNE EUROPEJSKIEGO TOWARZYSTWA UROLOGICZNEGO (2/2)

5. ZARZĄDZANIE CHOROBA

5.1. Wskazania i przeciwwskazania do leczenia

Leczenie Testosteron ma na celu przywrócenie poziomu testosteronu w zakresie fizjologicznym u mężczyzn ze stale niskim poziomem testosteronu w surowicy krwi i związanych z tym objawów niedoboru androgenów. Celem jest poprawa QoL, poczucie dobrego samopoczucia, funkcji seksualnych, siłę mięśni i gęstości mineralnej kości. Tabela 5. podkreśla główne wskazania do leczenia testosteronem. Tabela 6 wymienia główne przeciwwskazania do terapii testosteronem.

Tabela 5: Wskazania do leczenia testosteronem

Opóźnione dojrzewanie płciowe (idiopatyczna, zespół kallmanna)

Zespół Klinefeltera z hipogonadyzmu

Zaburzenia seksualne i niski testosteron

Niska masa kostna w hipogonadyzmu

Dorosłych mężczyzn z niskim testosteronem i spójne, a korzystnie wielu oznak i objawów hipogonadyzmu następujące nieudanym leczeniu otyłości i chorób współistniejących (wymienionych w tabeli 4)

niedoczynność przysadki

Jąder gonad i hipogonadyzm

Cukrzyca typu 2 z hipogonadyzmu

Tabela 6: Przeciwwskazania leczenia testosteronem

Rak prostaty

Mężczyzna raka piersi

Ciężki bezdech senny

Niepłodność męska czynne chęć posiadania dzieci

Hematokryt> 0,54%

Ciężkie objawy dolnych dróg moczowych z powodu łagodnego rozrostu stercza

Ciężka przewlekła niewydolność serca / New York Heart Association klasy IV

5.2. Korzyści z leczenia

W leczeniu wrodzonej hypogondotrophic hipogonadyzm jest zwykle wskazane. U tych pacjentów hormonalnej stymulacji hCG i FSH lub alternatywnie pulsacyjnego leczenia GnRH może indukować dojrzewania, przywracania płodności w większości przypadków i normalizacji mineralizację kości [ 29 , 30 ].

Zamiennik hipogonadyzm Testosteron wystąpił w wieku dorosłym Therapy (TRT) może złagodzić objawy, ale wiele hipogonadyzmem ludzie są chorzy i / lub otyłość, a redukcja masy ciała, zmiana stylu życia i dobre leczenie chorób współistniejących są ważniejsze niż tylko TRT.

TRT może przedstawić kilka zalet dotyczących składu ciała, kontroli metabolicznej, psychologicznych i parametrach seksualnych. Randomizowane badania wykazują związek między odrestaurowanych fizjologicznych poziomów testosteronu, masy mięśniowej i siły mierzona jako siła nóg prasy i czworogłowego objętości mięśni [ 36 , 48-50 ].Podobne pozytywne wyniki przedstawiono w meta-analizy ukierunkowanych na wartość roli egzogennego testosteronu w gęstości mineralnej kości: jest oczywiste, jak leczenie testosteronem zwiększa gęstość mineralną lędźwiowego kręgosłupa produkcji zmniejszenie markerów resorpcji kości. Dostępne testy nie wskazują na podobne działanie w szyjce kości udowej [ 49 , 51 , ​​52 ]. Kompozycja korpusu jest pod wpływem leczenia testosteronu u mężczyzn z hipogonadyzmem, co w konsekwencji zmniejszenie masy tłuszczu i zwiększenie beztłuszczowej masy ciała [ 49 ].Liczne badania na podstawie undekanian testosteronu, wykazują znaczne zmniejszenie zawartości tłuszczu w pniu i talii z wyraźnym zmniejszeniem talii [ 53 , 54 ]. W tych samych procesach, undekanian testosteronu podawanie wykazało poprawę wagi ciała, wskaźnik masy ciała i profil lipidowy po 3 miesiącach terapii [ 53 ]. TRT przedstawia pozytywny wpływ na kontrolę glikemii i lipidów, odporność na insulinę i otyłość trzewną u hipogonadalnych mężczyzn z upośledzoną tolerancją glukozy i profil lipidowy, z konsekwentnie zmniejszeniu śmiertelności [ 55 , 56 ]. Silna korelacja pomiędzy spadkiem poziomu testosteronu i zwiększona śmiertelność sercowo-naczyniowych odnotowano w meta-analiz i badań retrospektywnych pokazujących, że łączna testosteronu i wolnego testosteronu w normalnym zakresie związane są ponadto do zmniejszenia śmiertelności całkowitej [ 57-61 ].

Korzyści na libido, erekcji i ejakulacji opisywano u mężczyzn z hipogonadyzmem w kilku badaniach retrospektywnych i opisy przypadków: Małe poprawa satysfakcji z erekcji i umiarkowanej poprawy libido wykazano przez metaanalizie 17 badań placebo kontrolnej [ 49 , 62-64 ]. W niedawnym badaniu wieloośrodkowym prospektywnym znaczny wzrost IIEF (International Index of Erectile Function) w zakresie popędu płciowego, stosunek satysfakcji i ogólnego zadowolenia odnotowano rozpoczynając 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia [ 63 ]. TRT wykazały obiecujące wyniki w kilku badaniach, w których zadowalający stosunek seksualny został zgłoszony przez co najmniej trzy miesiące po indukcji terapii w hipogonadyzmem mężczyzn cierpiących na zaburzenia erekcji [ 49 , 64 ]. Poprawa objawów seksualnych będzie w dużej mierze zależy od etiologii dysfunkcji: TRT u mężczyzn z prawidłowym poziomem testosteronu wydaje się mało skuteczne, ale może przyczynić się do poprawy TRT odpowiedź fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w hipogonadyzmem mężczyzn [ 65 ].

Znacząca poprawa objawów depresyjnych u mężczyzn leczonych testosteronem undecylanu odnotowano w niedawnym badaniu z randomizacją [ 66 ], jak również korzyści w widmie poznawczych [ 67 ]. Metaanaliza danych z badań randomizowanych, kontrolowanych placebo wykazało znaczący pozytywny wpływ testosteronu na nastrój [ 68 ].

Korzyści w stosunku do spektrum poznawczych odnotowano w badaniach z niższym uderzenia.

Podsumowanie dowodów	LE
terapia zastępcza testosteronem (TRT) może złagodzić objawy, ale wiele hipogonadyzmem mężczyźni mają choroby przewlekłe i są otyłe: zmniejszenie masy ciała, zmiana stylu życia i dobre leczenie chorób współistniejących jest ważniejsza niż tylko TRT.	2
Testosteron leczenie zastępcza może poprawić skład ciała, mineralizację kości, objawy zespołu metabolicznego i męskich problemów seksualnych.	3
Zmniejszenie BMI i obwód pasa, poprawa kontroli glikemii i profilu lipidowego są obserwowane u mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących TRT.	2a

5.3. Wybór leczenia

Celem TRT jest przywrócenie fizjologicznych poziom testosteronu u mężczyzn z hipogonadyzmem [ 69 ]. Kilka preparaty są dostępne, które różnią się od drogi podawania, farmakokinetyki i zdarzeń niepożądanych, a wybór powinien być wspólna decyzja zarówno przez pacjenta, jak i lekarza [ 70 ]. Preparaty o krótkim działaniu są korzystne do długo działającego podawania depot w fazie początkowej obróbki, tak, że wszystkie zdarzenia niepożądane, które mogą rozwijać zaobserwować można wczesne i leczenie można przerwać w razie potrzeby [ 71 ]. Dostępne środki są preparaty doustne, iniekcje domięśniowe i żel transdermalny i poprawek.

5.3.1. Przygotowania

5.3.1.1. Testosteron Undekanian

Undekanian testosteronu jest najbardziej powszechnie stosowane i najbezpieczniejszy system dostarczania ustnej.Rzadko powoduje wzrost poziomu testosteronu powyżej mid-range i dlatego jest często związane ze skutkami ubocznymi [ 69 ]. Przy podawaniu doustnym resorpcji zależy jednoczesnym przyjmowaniem pożywienia tłuszczowego.Undekanian testosteronu jest również dostępny jako długo działających iniekcji domięśniowych (z przerwami aż do trzech miesięcy). Ten długi okres działania gwarantuje normalne stężenie testosteronu w surowicy dla całego okresu, ale stosunkowo długi okres wash-out może powodować problemy, jeśli pojawiają się powikłania [ 72 ].

5.3.1.2. Testosteron cypionate i enanthate

Testosteron cypionate i enanthate dostępne są krótko działające systemy dostarczania domięśniowych (w odstępach 2-3 tygodni) i stanowią bezpieczne i prawidłowe przygotowania. Jednak preparaty te mogą powodować wahania stężenia testosteronu z wysokich poziomów do poziomów poniżej normy, a co za tym idzie są one związane z okresami dobrego samopoczucia na przemian z okresami niezadowalającej odpowiedzi klinicznej [ 73 , 74 ]. Są one również związane z częstszym występowaniem erytrocytosis.

5.3.1.3. Przezskórne testosteron

Preparaty przezskórnego testosteronu dostępne są plastry skórne lub żelu. Zapewniają one jednolite i normalny poziom testosteronu w surowicy przez 24 godziny na dobę (przedział). Najczęstsze skutki uboczne składają się z podrażnieniem skóry w miejscu stosowania (plastrów) i ryzyko przeniesienia interpersonalnej, jeśli nie zostaną podjęte odpowiednie środki ostrożności (żel) [ 75 , 76 ]. Miejscowe stosowanie testosteronu 2% do pachach jest ostatnio zyskuje coraz większą popularność: wykazano, aby mieć bezpieczny i skuteczny profil w międzynarodowym otwartym badaniu klinicznym i został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych i Europie [ 77-79 ] ,

5.3.1.4. Podjęzykowa i policzkową testosteron

Tabletki podjęzykowe i policzkowe testosteronu są skuteczne i dobrze tolerowane systemy dostarczania, które mogą zapewnić szybką i jednolitą realizację fizjologicznego poziomu testosteronu z codziennej administracji [ 80 , 81 ].

5.3.1.5. Podskórne składy

Podskórne składy muszą być wszczepione co ​​pięć do siedmiu miesięcy i oferują długi okres działania bez istotnych wahań w surowicy poziomu testosteronu. Ryzyko z tego rodzaju system dostarczania tkwi w infekcji i profili, które mogą występować nawet u 10% chorych [ 69 , 82 , 83 ].

5.4. Zagadnienia hipogonadyzmu i płodność

Egzogenne testosteronu zmniejsza endogenną produkcję testosteronu ujemnego sprzężenia zwrotnego na osi podwzgórze-przysadka-gonad. Jeśli wtórny hipogonadyzm zbiega się z problemami z płodnością, leczenie hCG należy rozważyć, szczególnie u mężczyzn z niskim gonadotropin. hCG stymuluje produkcję testosteronu w komórkach Leydiga. Jej podawanie powinno być ograniczone do pacjentów z wtórną hipogonadyzmu, czy problemy z płodnością są ważne. Normalnych fizjologicznych poziomów w osoczu można osiągnąć przy użyciu standardowej dawce 1,500-5,000 jm domięśniowo lub podskórnie dwa razy w tygodniu. U pacjentów z wtórną hipogonadyzmu, leczenie hCG jest połączone ze stosowaniem FSH (zwykle 150 jm trzy razy tygodniowego domięśniowo lub podskórnie) w celu wywołania spermatogenezy u pacjentów, którzy mają problemy z płodnością i hipogonadyzmem wtórnym. Leczenie gonadotropiny kosmówkowej ludzka ma wyższe koszty niż leczenie testosteronem. Nie ma wystarczających informacji na temat leczniczych i niepożądanych skutków długotrwałego leczenia hCG. Ten rodzaj leczenia nie może być zatem zalecane dla hipogonadyzmu męskiego, z wyjątkiem pacjentów, u których leczenie płodności jest problemem.

Tabela 7: Przygotowania do testosteronu terapii zastępczej

Sformułowanie	Administracja	Zalety	Niedogodności
testosteron undekanian	Doustny; 2-6 cps co 6 godzin	Wchłaniana przez układ limfatyczny, a w konsekwencji zmniejszenie udziału wątroby.	Zmienny poziom testosteronu powyżej i poniżej średniej klasy [69 ]. Potrzeba kilka dawek dziennie z przyjmowaniem pożywienia tłuszczowego.
testosteron cypionate	Domięśniowy; jeden zastrzyk co dwa do trzech tygodni	Krótko działającego preparat, który umożliwia wycofanie leku w przypadku wystąpienia niepożądanych skutków ubocznych.	Ewentualne wahania poziomu testosteronu [ 73 ].
testosteron enanthate	Domięśniowy; jeden zastrzyk co dwa do trzech tygodni	Krótko działającego preparat, który umożliwia wycofanie leku w przypadku wystąpienia niepożądanych skutków ubocznych.	Wahania poziomu testosteronu [72 , 73 ].
testosteron undekanian	Domięśniowy; jeden zastrzyk co 10-14 tygodni	W stanie stacjonarnym poziom testosteronu bez wahania.	Preparat długo działającego, które nie mogą umożliwić wycofanie leku w przypadku wystąpienia efektów ubocznych [ 74 ].
transdermalny testosteronu	Żel lub plastry skórne;codziennie aplikacji	Poziom testosteronu w stanie stacjonarnym, bez wahania.	Podrażnienie skóry w miejscu zastosowania i ryzyko przeniesienia interpersonalnej [ 75, 76 ].
podjęzykowa testosteron	Podjęzykowy; dawki dzienne	Szybkie wchłanianie i osiągnięcie poziomu testosteronu w surowicy fizjologicznej.	Miejscowe podrażnienie [ 80 , 81].
policzkową testosteron	Policzkową tablet; dwie dawki dziennie	Szybkie wchłanianie i osiągnięcie poziomu testosteronu w surowicy fizjologicznej.	Podrażnienie, ból w miejscu zastosowania [ 80 , 81 ].
podskórne składy	Podskórne implanty co pięć do siedmiu miesięcy	Długi czas trwania i stały poziom testosteronu w surowicy.	Ryzyka infekcji i wytłaczania implantów [ 69 , 82 , 83 ].

5.5. Zalecenia dla terapii zastępczej testosteronem

zalecenia	LE	GR
Całkowicie poinformować pacjenta o spodziewanych korzyści i skutków ubocznych opcji leczenia.Wybierz preparat o wspólnej decyzji przez poinformowanego pacjenta i lekarza.	3	ZA
Używać preparatów krótko działających niż długo działające podawania depot po rozpoczęciu leczenia początkowego, tak, że leczenie może być regulowana lub zatrzymana w przypadku niekorzystnych skutków ubocznych.	3	b
Nie stosować terapię testosteronem u pacjentów z męskiej niepłodności i aktywnego dziecka życzenia, ponieważ może on tłumić spermatogenensis.	1b	ZA
Należy używać wyłącznie leczenie hCG na hipogonadyzm u pacjentów z hipogonadyzmem jednoczesnego leczenia bezpłodności.	1b	b
U pacjentów z postacią hipogonadyzmu dorosły, tylko próbować leczenia testosteronem u mężczyzn z głównych objawów i jeśli utrata masy ciała, zmiana stylu życia i równowagę dobra leczenia chorób współistniejących okazały się nieskuteczne.	2	ZA

5.6. Czynniki ryzyka w leczeniu testosteronem

Lekarze często niechętnie oferują TRT zwłaszcza u starszych mężczyzn ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia tej terapii. Do najczęstszych wątpliwości są reprezentowane przez możliwe konsekwencje dla prostaty i ryzyka sercowo-naczyniowego.

5.6.1. Raka piersi u mężczyzn

Mężczyzna rak piersi jest rzadką chorobą, z częstością mniejszą niż 1% wszystkich nowotworów męskich [ 84 ].Częstość występowania jest wyższa u ludzi z zespołem Klinefeltera. Leczenie testosteronem jest przeciwwskazane u mężczyzn z historią raka sutka [ 27 ]. Związek między TRT i rozwoju raka piersi nie jest poparte silnymi dowodami choć istnieją doniesienia oparte na małych grupach pacjentów [ 85 ].

5.6.2. Ryzyko raka prostaty

Wzrost raka prostaty może wpływać testosteronu, badania wykazują, że hipogonadyzm jest związany z mniejszą częstością występowania raka gruczołu krokowego, raka gruczołu krokowego, ale jeśli występuje u mężczyzn z hipogonadyzmem zwykle ma zaawansowanym stadium wyższy wynik Gleason [ 86 , 87 ]. Krótkotrwałe randomizowanych badań wspierają hipotezę, że TRT nie powoduje zmiany w histologię prostaty ani znaczącego wzrostu intraprostatic testosteronu, DHT, i [ 88 , 89 ]. Najnowsze badania wskazują, że terapia testosteronem nie zwiększa ryzyka zachorowania na raka prostaty [ 88-91 ], ale brak jest długoterminowych danych follow-up nie są jeszcze dostępne. Niedawna meta-analiza wykazała wyższą (ale nie istotny statystycznie) odsetek zdarzeń prostaty w średnim wieku i starszych mężczyzn na TRT, ale były one bardziej prawdopodobne, aby mieć gruczołu biopsji ze względu na pewien wzrost antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) , co jest powszechne u mężczyzn na TRT [ 70 ].

Terapia testosteronem jest wyraźnie przeciwwskazane u mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty. Temat przedmiotem dyskusji jest zastosowanie TRT u mężczyzn z hipogonadyzmem z historią raka prostaty i bez objawów aktywnej choroby. Do tej pory tylko badania z ograniczonej liczby pacjentów i stosunkowo krótki okres obserwacji są dostępne i nie wskazują na zwiększone ryzyko raka prostaty nawrotu [ 89 ]. Według niedawnego badania retrospektywne na hipogonadyzmem mężczyzn z poprzedniej historii raka prostaty otrzymujących TRT po diagnozie raka, leczenie nie wiązało się ze zwiększoną śmiertelnością ogólną lub specyficzne dla nowotworów, ale TRT było bardziej prawdopodobne, aby być przepisywany u pacjentów poddanych radykalnej prostatektomii za dobrze zróżnicowanych nowotworów [ 92 ]. Brak randomizowanych badań kontrolowanych placebo są jeszcze dostępne w celu udokumentowania jego długoterminowego bezpieczeństwa u tych pacjentów [ 69 ]. Objawowe mężczyźni, którzy zostali hipogonadyzmem leczonych chirurgicznie zlokalizowane raka gruczołu krokowego i którzy są obecnie bez cech aktywnej choroby (tj mierzalną PSA, badanie odbytu, nienormalnym dowodów kości / przerzutów do narządów trzewnych) można ostrożnie rozważyć TRT [ 93-95 ]. W tych mężczyzn leczenie powinno być ograniczone do pacjentów z niskim ryzykiem wznowy raka prostaty (tj Gleasona <8 etapem="" font="" ml="" nbsp="" ng="" patologiczne="" przedoperacyjnej="" psa="" pt1-2="">Leczenie nie powinno rozpocząć się przed jednym roku obserwacji po zabiegu, a pacjent powinien pozostawać bez nawrotu PSA [ 65 , 94-96 ].

Chorych poddanych brachyterapii lub zewnętrznego wiązki promieniowania (EBRT) dla niskiego ryzyka raka prostaty może być również ostrożnie rozważyć TRT w przypadku objawowego hipogonadyzmu ze ścisłego monitorowania nawrotów raka gruczołu krokowego [ 92 , 94 , 96 , 97 ], chociaż nie ma długo- dane o bezpieczeństwie Termin dostępne są u tych pacjentów.

5.6.3. Choroby układu krążenia

Istnieją dowody na to, że niedobór testosteronu, jak również zaburzenia erekcji są oba niezależne biomarkery, ale niekoniecznie przyczyną chorób układu krążenia, a także dla wszystkich przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelności [ 98 ]. Endogenne poziomy testosteronu w średnim zakresie normalnej, z najmniejszym ryzykiem zgonu [61 ].

Dwa badania wykazały, że mężczyźni z poziomem testosteronu w górnego kwartyla normalnego zakresu mają zmniejszoną liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu do łącznych danych z dolnego kwartyla trzech [ 99 ,100 ]. Świadomość, że hipogonadyzm i zaburzenia erekcji są biomarkery choroby układu sercowo-naczyniowego pokazują, że pacjenci powinni być oceniane pod kątem czynników ryzyka chorób układu krążenia oraz w stosownych przypadkach, o których mowa kardiologii. Poszczególne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (np styl życia, dieta, ćwiczenia, palenie papierosów, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, dyslipidemii) powinny być leczone u mężczyzn z wcześniej istniejącą chorobą sercowo-naczyniową. Ich prewencja wtórna powinna być zoptymalizowana, najlepiej jak to możliwe.

TRT również w niektórych badaniach wykazano korzystny wpływ na pewne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego [101 ]. U mężczyzn z angiograficznie potwierdzonej choroby wieńcowej tych z niskim testosteronem są na większe ryzyko zgonu [ 102 , 103 ]. Przez wiele lat, od TRT był dostępny aż do niedawna nie było żadnych badań klinicznych w literaturze medycznej, które wykazały zaniepokojenie w odniesieniu do zwiększonego ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) Oprócz niewydolności serca [ 104 ]. MACE definiuje się jako zgon sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem ostrego zawału mięśnia sercowego, ostrego zespołu wieńcowego, niewydolności serca, udaru mózgu. Jednak trzy ostatnie badania (jedno kontrolowane placebo [ 105 ] i dwóch badaniach obserwacyjnych [ 106 , 107 ] sugerowali, że TRT może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badania te zostały ostatnio zweryfikowane przez FDA, który stwierdził, że, "każde z tych badań miał poważne ograniczenia, co wyklucza możliwość wyciągnięcia ostatecznych wniosków" [ 108 ]. Wyniki te są obsługiwane przez listów w odpowiedzi na papierze przez Vigen  i wsp.  [ 109 ].

Europejska Agencja Leków (EMA) stwierdził, zwanej dalej "Grupa Koordynacyjna wzajemnego uznawania i zdecentralizowanych procedur - Human (CMDh), organ regulacyjny reprezentujących państwa członkowskie UE, wyraziła zgodę na zasadzie konsensusu, że nie ma spójne dowody na zwiększone ryzyko problemy z sercem z lekami testosteronu u mężczyzn, którzy nie mają hormon (stan znany jako hipogonadyzmu). Jednak informacje o produktach mogą być aktualizowane zgodnie z najbardziej aktualnych dostępnych danych na temat bezpieczeństwa i ostrzeżeń, że brak testosteronu powinny być potwierdzone przez oznak i objawów oraz badań laboratoryjnych przed rozpoczęciem leczenia mężczyzn z tymi lekami.

Proces TOM (Basaria  et al. ) Stosuje się dawki testosteronu dwa razy, że zaleca się rozpoczynania leczenia, więc nie odzwierciedla normalną praktykę kliniczną, oprócz badania był słaby, aby wykryć zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Niedawny obszerny i szczegółowy metaanalizy dostępnych ocenianych randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, stwierdzono, że dane nie wspierają rolę przyczynową między TRT i niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych [ 58 ]. Istnieje jednak żadne długoterminowe badania lub badań z randomizacją (RCT), że dają ostatecznej odpowiedzi. Badania obserwacyjne donoszą, że TRT poprawia przeżywalność w porównaniu do ludzi, którzy nie byli leczeni [ 56 , 110 ]. Odkrycia te są obsługiwane przez dużą retrospektywną analizę 6,355 mężczyzn leczonych TRT w porównaniu do 19,065 osób postronnych, które nie wykazują zwiększonego ryzyka zawału serca z TRT [ 111 ].

Ostrożnie należy jednak stosować u mężczyzn z wcześniej istniejącą chorobą sercowo-naczyniową. Po pierwsze, musi być starannie hipogonadyzm zdiagnozowano ponad wszelką wątpliwość. Po drugie, jeśli TRT jest przepisywana wtedy poziom testosteronu nie powinna przekraczać zakres średnich normalne i hematokryt nie powinien przekraczać 0,54. Dostosowanie dawki testosteronu, może być konieczne i / lub venesection (500 ml), należy uwzględnić i powtórzono w razie potrzeby, jeśli wartość hematokrytu jest większa niż 0,54. Wartość> 54 opiera się na zwiększone ryzyko śmiertelności sercowo-naczyniowej z Framingham Heart Study [ 112 ], która została ostatnio potwierdzona w innym badaniu [ 113 ]. Wartość ta jest również obsługiwany przez znaną zwiększonym ryzykiem zakrzepicy wrodzoną stanie idiopatycznej erytropoezy [ 114 ]. Większość pacjentów z chorobami układu krążenia będzie otrzymywał terapii przeciwpłytkowej. Elektrokardiogram przed TRT w ocenie hipogonadyzmu może być brane pod uwagę.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w jednym badaniu mężczyzn na TRT odnotowano 42 przypadków, z których 40 miało dowody na podstawowej trombofilii (także niedobór Czynnik V Leiden, mutacje protrombiny, homocystynuria), z czego 39 miało ich stan zdiagnozowano po zdarzeniu. Wysokie endogenne poziomy testosteronu i / lub estradiolu nie są związane ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żylnej [ 115 ]. TRT jest przeciwwskazane u mężczyzn z ciężką przewlekłą niewydolnością serca jak retencja płynów może prowadzić do zaostrzenia choroby. Niektóre badania w tym jeden 12 miesięcy trwania wykazały, że mężczyźni z umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca (NYHA klasa III) mogą korzystać z niskimi dawkami testosteronu, które osiągają w połowie normalny poziom testosteronu Zakres [ 48 ,116 , 117 ]. Jeśli zostanie podjęta decyzja o leczeniu hipogonadyzmu u mężczyzn z przewlekłą niewydolnością serca, istotne jest, że pacjent jest przestrzegane, z oceną kliniczną i pomiary testosteronu i hematokryt, w regularnych odstępach czasu.

5.6.4. Obturacyjny bezdech senny

Nie ma dowodów na korelację TRT zgodne z obturacyjnego bezdechu sennego (OSA). Nie ma również dowody, że TRT może prowadzić do wystąpienia lub pogorszenia stanu [ 118 ].

5.7. Podsumowanie dowodów i zaleceń dotyczących czynników ryzyka leczenia zastępczego testosteronem (TRT)

Podsumowanie dowodów	LE
Opisy przypadków i małych badań kohortowych wskazują na możliwą korelację pomiędzy TRT i wystąpienia raka piersi, ale nie ma jak na razie brak mocnych dowodów na ten związek.	3
Randomizowane kontrolowane badania potwierdzają hipotezę, że TRT nie doprowadzić do zmian w histologii stercza.	1b
Ostatnie badania wskazują, że terapia testosteronem nie zwiększa ryzyka zachorowania na raka prostaty, ale długoterminowych danych follow-up nie są jeszcze dostępne.	3
Nie ma dowodów na związek pomiędzy TRT i obturacyjny bezdech senny.	3
Nie ma żadnego faktycznego dowodu, że TRT, gdy otrzymuje się w normalnym zakresie fizjologicznym, jest odpowiednia do rozwoju poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych.	1a
W hipogonadyzmem TRT wykazano, aby mieć pozytywny wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowych [ 58 ].	1b

zalecenia	LE	GR
Wykonaj hematologicznej, układu krążenia, piersi i prostaty oceny przed rozpoczęciem leczenia.	1a	ZA
Monitorowanie hematokrytu, hemoglobiny i PSA w trakcie terapii TRT.	3	ZA
Oferta TRT ostrożnie u objawowych mężczyzn hipogonadyzmem, którzy zostali operowanych zlokalizowane raka gruczołu krokowego, a którzy są obecnie bez cech aktywnej choroby (tj mierzalne PSA, nieprawidłowe badanie odbytnicy, dowód kości / przerzutów do narządów trzewnych): Leczenie powinno być ograniczone do tych chorych niskie ryzyko nawrotu raka prostaty (tj Gleasona <8 1="" etapem="" font="" i="" ml="" ng="" nie="" obserwacji.="" patologiczne="" powinno="" przed="" przedoperacyjna="" psa="" pt1-2="" roku="" rozpocz="" si="">	3	b
Ocenić czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego przed rozpoczęciem TRT i optymalizacji wtórnej profilaktyki u mężczyzn z istniejącymi wcześniej chorobami układu krążenia.	1a	ZA
Traktuj ludzi z hipogonadyzmu i albo wcześniej istniejącej choroby układu krążenia, zakrzepicy żylnej lub przewlekłą niewydolnością serca, którzy wymagają TRT ostrożnie kontrolując starannie oceny klinicznej, hematokryt (nieprzekraczającą 0,54) i poziom testosteronu utrzymuje się najlepiej jak to możliwe pod względem wieku w obrębie połowy normalnej Zakres zdrowe.	1b	ZA

PSA = swoistego antygenu sterczowego; TRT = terapię zastępczą testosteronem.

6. DALSZE DZIAŁANIA

6.1. Monitorowanie pacjentów otrzymujących terapię zastępczą testosteronem

Regularne obserwacji jest konieczne u pacjentów otrzymujących terapię testosteronem, które mogą wystąpić objawy potencjalnie zależnych od androgenów i warunki w wyniku TRT. Uboczne skutki TRT są ograniczone, ale ich występowania i znaczenie kliniczne nie jest jeszcze jasne. Głównym celem jest Trt złagodzenia objawów klinicznych niedoboru testosteronu. Staranne monitorowanie zmian klinicznych objawów niedoboru testosteronu powinny być istotną częścią każdej wizyty kontrolnej. Skutki TRT na zainteresowania seksualnego może już pojawić się po trzech tygodniach leczenia i osiągają plateau na sześć tygodni [ 49 ]. Zmiany w erekcji i ejakulacji może wymagać maksymalnie sześciu miesięcy [ 49 ]. Wpływ na jakość życia, a także na depresyjnego nastroju, może być wykrywalne w ciągu jednego miesiąca, ale maksymalny efekt może trwać dłużej [ 49 ].

6.2. Poziom testosteronu

Nie ma jeszcze wystarczających danych, aby zdefiniować optymalny poziom testosteronu w surowicy podczas TRT.Ekspertyza sugeruje, że TRT należy przywrócić poziom testosteronu w surowicy do połowy normalnego zakresu określonych grup wiekowych mężczyzn, która jest zazwyczaj wystarczająca do złagodzenia różnorodnych objawów niedoboru hormonu. Optymalny harmonogram monitorowania poziomu testosteronu w surowicy, jest również zależne od formulacji TRT używany. Ma to znaczenie dla oceny objawów regresji i brak odpowiedzi skłania zakończeniu leczenia i ewentualnej ponownej diagnozy.

6.3. Gęstość kości

Gęstość mineralna kości (BMD) powinna być monitorowana tylko u mężczyzn, których BMD było nienormalne przed rozpoczęciem TRT. Wzrost BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa mogą być wykrywalne już po sześciu miesiącach TRT i może trwać jeszcze przez trzy lata [ 49 ].

6.4. Hematokryt

Ważne jest, aby używać tylko minimalny lub żaden żylnego okluzji podczas pobierania próbki krwi do pomiarów hematokrytu [ 114 ]. Podwyższone wartości hematokrytu jest najczęstszym skutkiem ubocznym TRT. Znaczenie kliniczne z wysokim poziomem hematokrytu jest niejasna, ale może to być związane z nadmierną lepkością i zakrzepicy [ 115 ]. Efekt erytropoezy mogą stać się widoczne na trzy miesiące i pikami przy dwunastu miesięcy [ 49 ].

6.5. Bezpieczeństwo prostaty

TRT powoduje marginalny wzrost PSA oraz objętości gruczołu krokowego, plateau na 12 miesięcy [ 49 ]. Poprzednich TRT obawy, że może zwiększać ryzyko wystąpienia raka prostaty były sprzeczne z szeregu meta-analizach [ 70 , 88 ,89 , 91 ]. Jednak nie ma wystarczających danych długoterminowe dostępne do wniosku, że nie ma bezpieczeństwa na raka stercza z TRT. Dlatego monitorowanie prostaty pozostaje wskazane. Obiekty o znacznej lub ciągłego wzrostu poziomu PSA muszą zostać zbadane, aby wykluczyć raka prostaty.

6.6. Monitorowanie układu krążenia

Należy zachować ostrożność u mężczyzn z współistniejącą chorobą sercowo-naczyniową. U mężczyzn cierpiących na przewlekłą niewydolność serca TRT może spowodować zatrzymania płynów i nasilenie stanu [ 116 , 117 ]. Jeśli zostanie podjęta decyzja o leczeniu hipogonadyzmu u mężczyzn z przewlekłymi chorobami serca, istotne jest, że pacjent jest przestrzegane, z oceną kliniczną i pomiary testosteronu i hematokryt, w regularnych odstępach czasu.

6.7. Zalecenia dotyczące obserwacji

zalecenia	LE	GR
Ocenić odpowiedź na leczenie w trzech, sześciu i dwunastu miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a następnie co rok.	4	do
Monitorowanie hematokrytu w trzech, sześciu i dwunastu miesięcy a następnie co rok. Zmniejszenie dawki testosteronu lub przełączyć preparat testosteronu pozajelitowego miejscowego lub venesection jeśli hematokryt wynosi powyżej 0,54. Jeśli pozostaje podwyższony hematokryt, stop testosteronu i przywrócić w mniejszej dawce raz hematokryt unormowała.	4	do
Ocenić zdrowia prostaty poprzez badanie palpacyjne i PSA przed rozpoczęciem TRT. Działania podjęte przez PSA w trzech, sześciu i dwunastu miesięcy a następnie co rok.	4	do
Ocenić mężczyzn z chorobami układu sercowo-naczyniowego na objawy sercowo-naczyniowe przed TRT jest inicjowana i kontynuować ścisłą ocenę kliniczną podczas TRT.	1b	ZA

BMD = gęstość mineralna kości; PSA = swoistego antygenu sterczowego; TRT = terapię zastępczą testosteronem.