CHOROBY UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO

UKŁAD ODPORNOŚCIOWY

Limfocyty T

-wywodzą się z grasicy, stanowią 70 procent limfocytow krążących we krwi

-są niezbędne do wywołania odpowiedzi komorkowej i zależnej od lim B odp humoralnej

-każdy lim poprzez swoisty receptor TCR rozpoznaje swoisty fragment przetworzonego peptydu(antygenu).Rearanżacja genow

TCR daje możliwość rozpoznawania miliardow peptydow

Wykazanie rearanżacji genow TCR metodami biologii molekularnej umożliwia klasyfikacje rozrostow nowotworowych tkanek

limfatycznych z odrożnieniem poliklonalego od oligoklonalego rozrostu

-część zmienna łączy się z peptydem, część stała z cząsteczkami kostymulującymi. W błonach śluzowych lim mają łańcuch gama i

delta ,ktory rozpoznaję części niwebiałkowe-bakteryjne.

-lim wykazują ekspresje cząsteczek CD4ktore łączą się z fragmentami na MHCII CD8- MHC I

Do aktywacji lim potrzebne są 2 sygnały:

1-połączenie TCRz MHC II( CD 4, 8- koreceptory- wzmagające sygnał)

2- intereakcją CD 28 na lim z cząteczkami kostymulującymi na APC- sygnał

ten jest niezbędny.W przypadku jego braku dochodzi do anergii bądź

apoptozy lim T

-u zdrowej os. Wspołczynnik CD4\CD8=2

Subpopulacje lim T

a)lim T CD4 kom. pomocnicze wydzielające cytokiny

Th 1-cytokiny aktywujące makrofagi, NK- odpowiedź bezpośrednia Th 2- wydzielają cytokiny antyagonizujące efekt cytokin

wydzielanych przez Th1 i pobudzają niektore części odp humoralnej- synteza IgG

b)lim T CD8 poza wydzielaniem cytokin mogą bezpośrednio zabijać zakażone wirusami kom i kom nowotworowe.

LIM T ROZPOZNAJA TYLKO TE ANTYGENY KTORE SĄ ZAPREZENTOWANE PRZEZ MHC!!!!

Limfocyty b

-wywodzą się ze szpiku i stanowią 20 procent lim krwi. Występują także w narządach limfatycznych i p.pok.Po stymulacji

przekształcają się w kom plazmatyczne produkujące Ig

IgA-nadmiar w błonach śluzowych

IgE-zakażenia pasożytnicze odp alergiczna.

-lim rozpoznają antygeny przez monomeryczne powieszchniowe IgM- rec BCR

rownież ulegające rearanżacji.(możliwość odrożnienia mono odpoliklonalnego rozrostu przez np.PCR

-CD 40 ?niezbędne do dojrzewania limB i wydzielania IgA, G, E łączy się z CD 154- na aktywowanych lim T niedobor prowadzi

do zab odporności-objawia się wzrostem stężenia IgM

-CD 21cząteczka rownież kostymulująca lim B- jest rec dla wirusa EBV

MAKROFAGI-wykazują ekspresję MHCII ?zasadnicza rola w prezentacji antygenow lim T CD3

-produkują cytokiny-są efektorami

-fagocytują

KOM DENDRYTYCZNE

a)splatające się- wykazują zdolność fagocytozy, wysoką ekspresję MHCII i cząsteczek kostymulująch

-występują w tk limfatycznych i innych narządach- serce, płuca..

-są najsilniejszymi spośrod APC

-w skorze nazywają się kom Langerhansa.

b)kom dendrytyczne grudek- są w ośrodkach rozmnażania węzłow chlonnych, śledziony. Mają receptory dla Fc IgG ?wychwytują

antygeny związane z Ig

KOM NK

-stanowia 15 procent lim krwi-są zdolne do bezpośredniej lizy kom nowotworowych, zakażonych wirusami, niektorych kom

prawidłowych

-należa do ukl odpornościowego wrodzonego

-wykazują ekspresję 2 typow rec:

1-właściowści aktywacyjne i rozpoznające antygen

2-KIR(killer inhibitor receptor)hamują cytolizę zależną od NK poprzez rozpoznywanie wlasnych MHC I. Przy zakażeniu wirusem

zmniejsza się liczna MHCI ?następuje przerwanie sygnałow hamujących-KIR ?liza kom docelowej.

-rozpoznaje się je przez 2 cząsteczki powieszchniowe- CD 16 ?rec powieszchniowy dla IgG ?odp za cytotoksyczność kom zależną

od przeciwciałADCC. Druga cząsteczka powieszchniowa to CD56

CZĄSTECZKI ZGODNOŚCI TKANOWEJ

1. Resrykcja MHC- lim T ?rozpoznaja tylko te antygeny ktore są zaprezentowane przez MHC!!!!!

2.MHC prezentują więc antygeny lim T

3.Przez sprzężenie z KIR zapobiegają lizie prawidłowych kom-kodowane są przez geny na chromosomie 6 określane jako HLA i

zgrupowanew 3 kategoriach:

a)MHC I kodowane przez

HLA A,B,C zawierające niepolimorficzna mikroglobulinę na chromosomie 15.

Wiążą się z peptydami pochodzącymi z wnetrza kom-wirusowymi, niektore bakterie. Obecne na prawie wszystkich kom

jądrzastych.

b)MHC II -geny HLA DQ, DR, DP. Ekspresja na wszystkich kom APC(monocyty, makrofagii, kom denrytyczne) i na lim B. Po

stymulacji INF alfa także na kom środblonkowych naczyń, fibroblastach kom cewek nerkowych.

Wiążą się z peptydami białek produkowanymi zewnatrzkomorkowo.

c)klasa 3- kilka skladnikolw dopełniacza +TNF.Nie działaja jak antygeny zgodności tkankowej (transplantacyjnie)

Rożnorodność ekspresji MHC pozwala na prezentowanie szerokiej gamy antygenow i jest powodem odrzucenia przeszczepow.

Choroby związane z HLA:

HLA B 27- związane ze zesztywniejącym zapaleniem stawow kręgosłupa ale tez innych stawow.

Wodzone błędy metaboliczne zależne od niedoborow hydroksylazy 21

Choroby autoimunologiczne związane z DR

Prawdopodobnie w chorobach na tle autoimunologicznym większe znaczenie odgrywa MHC II

CYTOKINY

Wydzielane są przez lim i kom APC

-działaja przez związanie się ze swoistym rec

- działają autoktynnie

- parakrynnie

- endokrynnie

-mogą działać we wzmacniających się sekwencjach te same mogą być wydzielane przez rożne kom

-działają plejotropowo

-wiele cytokin może mieć podobny efekt

-mogą działać antagonistycznie

Podstawowe gr:

-związane z odpornościa wrodzonąIL 1,4 ,TNF, INF typu 1, -wydzielane przez makrofagi

-regulujące wzrost, aktywacje i rożnicowanie lim: IL 2, 4 ,5, 12, 14.TNF

-pobudzające kom zapalne> INF gama, TNF,TNF beta (limfotoksyna)-wydzielane

gł przez lim T

-chemokiny- wydzielane gl przez lim T ?białko wabiące monocyty MPC i bialko zapalne monocytow MPI 1 alfa

-pobudzające chematopoeze przez kom zrębowe szpiku i lim np. GM-CSF

Choroby związane z nadprodukcją cytokin

Superantygen-bialko drobnoustrojow , ktore łączą się z MHC w innym miejscu niż szczelina wiązania peptydu ?są czynnościowo

aktywatorami poliklonalnymi lim T.Co prowadzi do patologii zaleznej od cytokin. Np. przemijający wstrząs wywołany

lipolisacharydamii bakterii G-. Są klasyfikowane według toksyn gronkowcowych.

MECHANIZM USZKODZENIA ODPOWIEDZI IMUNOLOGICZNEJ(REAKCJE NADWRAŻLIWOŚĆI)

NADWRAŻLIWOŚĆ TYPU 1:

Jest szybką odpowiedzią tkanek spowodowaną intereakcją alergenu z IgE uprzednio związanymi z kom tucznymi i bazofilami u

uczulonej osoby.

Alergen indukuje lim T CD4 ?odgrywające zasadniczą rolę w patogenezie

?wydziela cytokiny stymulujące lim B do produkcji IgE IL 4,5

IgE łączy się z rec Fc na kom tucznych i bazofilach. Powtorna ekspozycja na alergen powoduje krzyżowe wiązanie połączonych z

błoną komorkową IgE i wywołuje kaskade reakcji prowadzących do :

1.uwalniania mediatorow pierwotych- histamina ?najważniejszy , powoduje wzrost przepuszczalności naczyń , skurcz oskrzeli

-adenozyna-n skurcz oskrzeli, hamuje agregację plytek

-chemokiny

-heparyna i obojętne proteazy ?powstanie kinin i uwolnienie skladnikow dopłniacza

2.synteza nowych mediatorow-wtonych

a)miediatory lipidowe przez aktywację lipazy ,powstanie kw. achidonowego

-leukotrienu C4 ,D 4 ?najsilniejsze czynniki naczynioruchowe i skurczowe ?tys razy silniejsze od histaminy

Leukotrien B4- chemokina dla neutrofilow eozynofilow ,monocytow

-prostaglandyna D2 skurcz oskrzeli, wzrost wydzielania śluzu

-PAF- czynnik pobudzający płytki , agregacje ,wydzielanie histaminy, skurcz oskrzeli

Objawy kliniczne: miejscowe lub uogolnione w zależności od podania alergenu.

Pozajelitowe podanie ?uogolniona anafilaksja .Swędzenie, pokrzywka,trudności w polykaniu .Gdy dochodzi włączenia skurczu

mięśniowki gładkiej p. pok- nudności, wymioty, biegunki. Bez pomocy może dojść do wstrząsu.

Miejscowe zetknięcie z alergenem- zmiany w obrębie p.pok, ukl oddechowego.

Faza poźna reakcji zapalnej odgrywa rolę przed zakażeniami pasożytniczymi.

NADWRAŻLIWOŚĆ TYPU II

IgG,M wiążę się z antygenem na powieszchni kom ?dochodzi do fagocytozy kom docelowej lizy przez dopełniacz albo przez

zależną od przeciwciał cytotoksyczność komorki.

Ig mogą wiązać się z niepoddającymi się fagocytozie uszkodzenie wowczas wywołane jest przez enzymy lizosomalne lub

toksyczne metabolity ? zesp GOODPASTUEREA

-reakcje poprzetoczeniowe nieprawidłowej krwi

-obrzęk płodu-niezgodność Rh

-autoimunologiczna niedokrwistość hemolityczna ,agranulocytoza,

-malopłytkowość u os produkujących Ig przeciw własnym krwinkom

-reakcje przeciw jakiemuś lekowi

-PĘCHEŻYCA ZWYKŁA-Ig przeciw białkom desmosomalnym

Cytotoksyczność kom zależna od przeciwciał ADCC- zaibijanie przez kom ktore mają rec dla Fc IgG. Oplaszczony antygen ulega

lizie bez fagocytozy przez wiązanie dopełniacza. Kom efektorowymi są nęutrofile, eozynofile, makrofagii, kom NK .Czasami

może dojść do zaburzenia czynności kom a nie uszkodzenia.

MIASTENIA GRAVIS-Ig przeciw acetylocholinowym rec w plytce motorycznej synapsy nerwowo-mięśniowej

CHOROBA GRAVSA_- Ig przeciw rec TSH

NADWRAŻLIWOŚĆ III-kompleksy imunollogiczne.

Powstanie kompleksow imunologicznych antygen-przeciwciało ?odkladanie się ich w tk. ?wielomiejscowe reakcje zapalne.

Eliminacja zależy odwielkośći-bardzo duże kom są szybko problem stanowia średnie i małe.

Gdy jest duży nadmiar antygenu kompleksy usuwane są wolniej .

Preferowanymi miejscami oldkładania się kompeksow są nerki(mają czynność filtracyjną) serce, skora , bł. surowicze, małe

naczynia.

Kluczową rolę stanowi aktywacja dopełniacza przez kompleksy-uwalnianie biologicznie czynnych fragmentow

(C3a,C5a.)zwiększających przepuszczalność, ktora umożliwia przedostanie się kompeksow do tkanek. Poza tymwydzielane są

prostaglandyny, enzymy lizosomalne zdolne do trawienia błony podstawnej , elastyny, chrząstki,kolagenu.

Uszkodzenia mogą być wywolane tylko przez IgG,M i A na drodze alternatywnej.

Morfologia-uszkodzenia zdominowane przez zmartwiające zapalenie naczyń ,mikroskrzeplinę , martwice z niedokrwienia.

Zmieniona ściana przyjmuje obraz zamazany ,kwasochlonny spowodowany złogami białek-MARTWICA WŁOKNIKOWA.

Przystałej ekspozycji antygenu rozwijający się choroba przewlekla

?TOCZEŃ RUMIENIOWATY UKŁADOWY SLE

GUZKOWE ZAPALENIE TĘTNIC

BLONIATE ZAPALENIE TĘTNIC KŁĘBUSZKOW NERKOWYCH

I inne zapalenia naczyń./

Miejscowa choroba kom imunologicznych-odczyn ARHUSA-miejscowa martwica. Wstrzykuje się podskornie uprzednio

uczulonemu zwierzęciu antygenem. Z powodu istnienia już Ig komorki pojawiają się w momencie wnikania antygenu w tk

podskornej wywołują reakcję zapalną w ciągu kilku godz, ktora zanika do 10 godz.

NADWRAŻLIWOŚC TYPU I V zdominowana udzialem komorek.

Uczulone lim T uwalniają cytokiny wywolując cytotoksyczność zależna od lim T!!!!!!!!!!!!!!!!

KONTAKTOWA NADWRAŻLIWOŚĆ SKORNA

PROBA TUBERKULINOWA

ODRZUCANIE PRZESZCZEPU

GRUŹLICA.

Nadwrażliwość opoźniona DTH deleayde typr hipersensitivity- inicjowana przez lim t CD 4 ?no reakcja tuberkulinowa ?

okolonaczyniowy naciek pomocniczych lim T ,makrofagow wydzielanych przez cytokiny powodujące wzrost

przepuszczalności ,obrzęk i gromadzenie się złogow włoknika.

Najważniejsze cytokiny:

IL12- wydzielana przez makrofagi wczasie 1 kontaktu. Prowadzi do

rożnicowania lim Th1 ?źrodło kolejnych cytokin i bodziec do wydzielania INF,gama.

-INF gama-powoduje wzrost wydzielania IL12. Powoduje prezentację większej ilości MHC II przez makrofagi a także wydzielanie

PDGF o TGF alfa pobudzających wzrost fibroblastow(przewlekle- włoknienie)

-IL 2 namnażanie się lim T

-TNF-limfotoksyna-wydzielaja NO i prostacyklinę ?wzmożenie przepuszczalności . E- selektyna - ,IL 8-chemokinina.

Zapalenie ziarniniakowe-postać DTH ?gdy antygen nie ulega degradacji .

Lim zastępowane sa przez makrofagi ,ktore ulegaja lizie-są to kom olbrzymie.

Ziarniniak-skupisko kom nabłonkowych otoczonych wianuszkiem lim, a gdy są

starsze fibroblastami i tk łączną.

DTH to gł mechanizm obrany w grzybicach, chorobach nowotworaych, gruźlicy, odrzucaniu przeszczepu.(ADIS zmniejszona

licznba lim T CD 4 slabsza obrona przed gruźlica)

Cytotoksyczność zależna od lim T CD8- CTL-uczulone lim T zabijaja kom docelowe zaprezentowane przez MHC I

*wewnątrzkomorkowe bakterie, wirusy). 2 sposoby zabijania kom:

- zależna od perforym i granzym

-apoptoza na drodze Fas-FasL

ODRZUCANIE PRZESZCZEPU

Zależne od Lim T- przodujące.

Szybkie. U osoby bez upośledzonej odporności zachodzi w ciągu 10 ? 14 dni. W mechaniźmie Dth i CTL. Biorca rozpoznaje HLA

dawcy i odpowiada na je w dwojaki sposob:

-pośredni-zależny od DTH- lim T CD4 rozpoznają Hla dawcy zaprezentowane

przez APC.

-bezpośredni-gospodarz odpowiada na HLA dawcy bezpośrednio. Dzieje się to prawdopodobnie przez udział kom

denrytycznych(mają MHC I i II).Włączane są też makrofagii kom środbłonka(DTH) Pobudzone lim t CD4 produkują cytokiny. Lim T

CD 8 dzięki pomocy lim T CD4 będą rożnicować się w CTL.

Dojrzale CTL prowadzą do lizykom ,środmiąszu powodując śmierć kom przez zakrzepice i niedokrwienie przeszczepu.LIM T

CD4produkując cytokiny powodują wzrost przepuszczalności naczyń i nagromadzenie się makrofagow-DTH.

Odrzycanie zależne od lim B-zachodzirownocześnie z odp komorkową.

Ig antyHLA atakują głownie środbłonek ?uszkodzenie następuje przez

dopełniacz kompleksy imunologiczne i ADCC.

-nadostre odrzucanie 0 gdy we krwi biorcy znajdują się już wytworzone IG przeciw dawcy(u wielorudek Ig przeciw Hla

ojcowskim, przywcześniejszym przetaczaniu krwi.) Natychmiastowy odrzut w ciągu minut i godz. Ig łączą się ze środbłonkiem

przeszczepionego narządu.

Morfologia na przykładzie nerki

Nadostre odrzucenie-rozpoznawane już przez chirurga-nerka sina, cętkowata wydziela kilka kropel krwi zamiast moczu. Obecnie

zdarza się rzadko.

Histologicznie-zapalenie tętnic i tętniczek , zakrzepica , martwica niedokrwienna WŁOKNIKOWA. Zwężenie lub zamknięcie

naczyń z powodu odkładania włoknika i resztek kom.

Ostre-komorkowe- obfity naciek komorkowy lim t CD 8, 4 , obrzęk, nieznaczne zmiany krwotoczne endothelitis,uszkodzenie

środbłonka

Odrzucanie ostre humoralne-zmartwiające zapalenie naczyń z martwicą środbłonka naciekiem neutrofili, złogami Ig, dopełniacz ,

włoknika , zakrzepicy.

Odrzucanie przewlekłe-miesiące lata.

Zdominowany przez zmiany naczyniowe ,włoknienie tk środmiąszowych.

Utrata miąszu nerki. W blonie wewnetrzej naczyń namnażanie się kom mięsni gładkich , synteza macierzy pozakomorkowej.W

wyniku niedotlenmienia dochodzi do utraty lub szkliwienia kłębuszkow nerkowych , zaniku cewek.

Metody przedłużania przeżywalności przeszczepu:

-dobranie dawcy jaknajberdziej zgodnego w zakresie HLA

-imumnosupresja.Podouje jednak zwiększone ryzyko chłoniakow,wywołanych przez EBV mięsaka Kaposiego rakow

płaskonabłonkowych wywołanych przez wirusa brodawczaka.

W przypadku przeszczepu serca, płuc i wątroby nie bierze się pod uwagę HLA tylko ABO.

Przeszczepianie alogenicznych kom hematopoetycznych:

-choroba GVHS-przeszczep przeciwko gospodarzowi-(poza szpikiem może być wywołany narządami bogatymi w tk limfatyczną

np. wątrobę czy po przetoczeniu nienapromieniowanej krwi).Imunokompetentne lim szpiku dawcy rozpoznają tk biorcy jako

obcą i reagują przeciw niej. Powoduje to aktywacje lim T CD 8 ,4 ?CTL, DTH. Ostra postać powodują martwice środbłonka w

wątrobie , skorze i jelitach. W postaci przewlekłej dominują zmiany skorne.

W celu zapobiegania reakcji można zmniejszyć liczbę lim w narządzie co powoduje jednak zwiększone ryzyko niewydolności

przeszczepu.

-odrzucanie alogenicznego szpiku kostnego zależy od powiązań miedzy lim T a NK.

CHOROBY AUTOIMUNOLOGICZNE

Choroby obejmujące 1 narząd-choroba Hasimoto, ch. Gravsa, autoimmunologiczna niedokrwistość, mistenia gratis, zespoł

GOODpasuera, wrzodziejące zapalenie jelita grubego.

Choroby układowe:zespoł Sorgrena, toczeń rumieniowaty układowy, RZS, zes Reitera twardzina układowa, guzkowate zap

tętnic, miopatie.

Tolerancja immunologiczna to stan w ktorym jednostka nie jest zdolna do wywołania odpowiedzi przeciwko własnym

antygenom. Podstawowe mechanizmy:

1.tolerancja centralna- lim Bi T w czasie dojrzewania w centralnych narządach gdy reagują z własnym MHC ulegają apoptozie

(wiele antygenow jednak nie występuje w grasicy i szpiku i przedostaje się na obw z własnymi MHC.

2.tolerancja obw-

-anergia- do aktywacji lim potrzebne są 2 sygnały ?zaprezentowanie przez APC i kostymulacja.W przypadku braku kostymulacji

APC ulegają anergii.Cząsteczki kostymulujące nie ulegają dużej ekspresji na prawidłowych tk.- śmierć kom wywołana aktywacją

AICID przez układ Fas-FasL.

FasL jest gł obecna na aktywowanych lim T-zabija w mechanizmie CTL. Lim aktywowane tez wykazują ekspresję Fas .Zawiazanie

Fas i FasL NA TYCH SAMYCH LIM działa hamująco na odpowiedz immunologiczną przez indukcję apoptozy tych kom.

-obwodowe hamowanie przez lim T wydzielające cytrokin:IL 10 i TGF beta ktore mogą zahamować wiele reakcji zależnych od lim

T.

ZABURZENIA TOLERANCJI

1.Smierć kom wywołana aktywacją ?gdy występuje zaburzenie na drodze FasL-Fas-u myszy rozwija się SLE!!!

2.przełamanie anergi lim T- gdy dojdzie do aktywacji lim T ,ktore zetkną się z kom o niskiej ekspresji cząsteczek

kostymulujących:

-po zakażeniach gdy występuje martwica tk lub ogniskowy proces zapalny

Np. STWARDNIENIE ROZSIANE, RZS, ŁUSZCZYCA

3Omijanie przez lim b pomocy lim T. Odpowiadające autoantygenom przeciwciała pojawiają się tylko wtedy gdy autoreaktywny

lim B otrzyma pomoc zes trony lim T.

4,niewydolność hamowania zależnego od lim lim T tzw niewydolność supresorowa.

Np. AUTOIMUNOLOGICZNE ZAP JELITA GRUBEGO

5Mimkra molekularna-antygeny bakteryjne są podobne do ludzkich i dochodzi wowczas do reakcji krzyżowych np. Bialko M

paciorkowca reagujące krzyżowo z glikoproteinami serca.

6.Poliklonalna aktywacja lim T ?przez superantygeny

7. Uwalniane ukrytych antygenow .Antygen ,ktory został ukryty w czasie rozwoju wprowadzony poźniej może być rozpoznany

jako obcy.

-pourazowe zap błony naczyniowej oka

-zapalenie jąder po wycięciu nasieniowodow .Samo pojawienie się antygenu zwykle jest niewystarczalne, potrzebna jest

kostymulacja , ktora pojawia się w czasie zapalenia.

Czynniki genetyczne w autoimunizacji. O ich występowaniu dowodzą:

-występowanie rożnych chorob rodzinnie np. SLe

-powiązanie chorob z HLa zwłaszcza kl II

-skojarzenie np. HLA b27 z ZZSK, RZS

Jednak w wielu przypadkach u pacjentow z genami HLA związanymi z podatnością na dana chorobę nigdy nie dochodzi do

choroby i odwrotnie.

Zakażenia w autoimmunizacji:

-wirusy i inne drobnoustroje np. Klebsiell, gronkowce mogą dawać epitopy reagujące krzyżowo

-antygeny drobnoustrojow i autoantygeny mogą lączyć się tworząc struktury immunogenne lub omijające odp

immunologiczną.

-niektore wirusy np. EBV są mitogenami dla lim B i T

-zakażenia powodują martwice i zapalenia a to zwiększa ekspresję cząsteczek kostymulujących ( przełamują anergiię lim T)

-miejscowy odczyn zapalny może powodować prezentację ukrytych antygenow

SLE-TOCZĘŃ RUMIEŃIOWATY UKŁADOWY

dotyka głownie skorę, nerki, serce, błony surowicze.

-występuje 9 razy częściej u kobiet.

-1:25000.Cięższy i częstszy przebieg u Amerykanow

-szeroki wachlarz przeciwciał

a- przeciw jadrowe ANA

b-przeciwcytoplazmatyczne(nieswoiste narządowo)

c-przeciw antygenom powierzchniowym krwi

d-przeciw fosolipidowe

ANA-przeciw DNA, histonom, bialkom związanym z RNA, antygenom jąderkowym.

Prakycznie diagnostycznie obecność Ig przeciw Ig przeciw dwuniciowemu DNA i tzw antygenowi Smitha(Sm). Fosfolipidy są

potrzebne do krzepnięcia dlatego te Ig nazywa się ?antykoagulantami toczniowymi? mimo ,ze pacjenci mają głownie skłonność

do zakrzepicy.

-istnieje zgodnośc między HLA DQ a SLE

-czynniki środowiskowe

a-leki-proainamid i hydralazyna wywołuje podobne objawy i ANA

b-hormony ?kobiety zapadają częściej

c- światło UV ?może uszkadzać Dna i sprzyjać uszkodzeniom kom

-czynniki immunologicznea-

nadczynnośc lim B oligoklonalna aktywacja

b-lim T CD 4

Mechanizmy uszkodzenia tkanek:

-kompleksy immunologiczne (nadwrażliwość III)-gł uszkadza kłębuszki nerkowe

-autoprzeciwciała przeciw erytrocytom, leukocytom, płytkom,- nadwrażliwość II

W tk jądra zniszczonych kom reagują z ANA ?stają się homogenie , produkują tzw ciałka LE(hematoksylinowe)

Morfologia:

A-ostre zmartwiające zap naczyń gł małe tętnice i tętniczki-martwica i złogi włoknika w ścianie naczyń zawierających Ig ,Dna ,

fibrynogen

b- u większości pacjentow zajęta jest skora .Charakterystyczne rumieniowate lub grudkowo-plamkowe wykwity na

wyniosłościach jarzmowych i grzbiecie nosa-u 0,5 chorych- OBRAZ MOTYLA. Ekspozycja na światło wzmaga rumień

,zaczerwienienia podobne mogą tez być innych częściach ciala.

Histologicznie rozpływowe zapalenie bł podstawnej naskorka w miejscu połączenia skorno-naskorkowego naciek kom

jednojądrzastych wokoł naczyń.

Często zajęte są stawy.

Zajęcie OUN rownież wystepuje często ?są to ogniskowe ubytki neurogenne ?obj neuropsychiatryczne. Mechanizm często

opisywany jako zapalenie naczyń-wieloogniskowe mikrozawały . Raczej jednak występują niezapalne proliferację bl wewnętrznej

z uszkodzeniem środbłonka przez Ig antyfosfolipidowe.

Śledziona-włokniste pogrubienietorebki. Pędzelkowate tętniczki środkowe są pogrubione,nastepuje zwłoknienie

okołonaczyniowe tzn?łupina cebuli?

Osierdzie i opłucna-czeto zmiany zapalne

Zajęcie serca ?gł zapalenie osierdzia ,zapalenie m.sercowego rzadziej. Zmiany zastawkowe-zapalenie wsierdzia LIBMANA

_SACKA niebakteryjne brodawkowate zap wsierdzia. Wykładniki choroby tętnic wieńcowych

Zajęcie nerek ?najczęstsza przyczyna zgonu , najpoważniejsza cech kliniczna SLE.. Patologia obejmuje złogi kompleksow

immunologicznych DNA-antyDna w kłębuszkach.Wyrożnia się 5 klas:

1- nerki prawidłowe w mikroskopie świetlnym , elektronowym, fluoroesencyjnym

2- -toczniowe mezangialne zap nerek

3- Ogniskowe zapalenie kłębuszkowe

4- 4- rozlane rozplemowi zapalenie kłębuszkowe- najczęściej

5- Błoniaste zap kłębuszkowe nerek- rzadko

Objawy kliniczne :zaczerwienienie w kształcie motyla, gorączka, zapalenie stawow ,opłucnowy bol nadwrażliwośc na

światło.Jednak mogą wystapić rownież objawy zupełnie niecharakterystyczne.

Najczęstsza przyczyną śmierci jest zajęcie OUN i niewydolnośc nerek.

RZS-REUMATOIDALE ZAPALENIE STAWOW-RA

-1 % populacji-częściej u kobiet jak w przypadku większości chorob autoimmunologicznych

-szczyt zapadalności między 2 a4 dekadą życia

Morfologia:

Symetryczne zapalenia stawow gł małych ? najczęściej są to stawy MIĘDZYPALICZKOWE BLIŻSZE I SRODRĘCZNOPAKICZKOWE..

Gdy zajęty jest kręgosłup to w ODC SZYJNYM.. Przewlekłe zapalanie maziowki charakteryzuje się naciekiem kom ,

zwiększona aktywnościa osteoklastow, angiogenezą.

Klasycznie występuje ŁUSZCKA-(pamus-proliferujące kom wyścielające maziowkę z domieszką kom zapalnych ,ziarniny, tk

łącznej. Pojawia się obrzęk, chrząstka przylegająca do łuszczki ulega erozji i zostaje zniszczona . Następuje zwłoknienie

nawapnienie łuszczki. Dochodzi do nieodwracalnego zesztywnienia stawu.

Zniekształcenia dłoni odchylenie promieniowe nadgarstka, łokciowe palcow i ich zgięcie z przeprostem.

REAMATOIDALNE GUZKI PODSKORNE u 0,25 pacjentow na powierzchniach prostownikow, przedramienia i w tych miejscach

ktore są narażone na ucisk mechaniczny(ale także płuca ,serce). Są twarde niebolesne .W części centralnej znajduje się martwica

włoknikowa otoczona palisadą makrofagow z ziarniną.

PATOGENEZA- zapoczątkowane u os z predyspozycjami genetycznymi przez aktywację lim pomocniczych poprzez np. jakiś

drobnoustroj dochodzi do produkcji cytokin zapalnych – pobudzenia lim B- produkcji Ig TAKŻE przeciw własnym antygenom.

Czynnik RF- jest to IgM przeciw IgG WŁASNEMU.

Pobudzone lim wykazują wysoka ekspresje liganda RANK- powodującego rożnicowanie i pobudzanie osteoklastow. Silna

zależność między RZS a HLA DR4, DR1

RF i IgG tworzą kompleksy wiążące dopełniacz i prowadzą do uszkodzenie tkanek na drodze nadwrażliwości III.

Podejrzewa się EBV, Borellia, Mycoplasma, parowirusy i mycobakterie o wspołudział.

Zapalenie stawow rozpoczyna się podstępnymi bolami zwykle rano. Po 12 -20 latach dochodzi zwykle do znacznego

zniekształcenia stawow . RZS jest przyczyna WTORNEJ SKROBAWICY.

MŁODZIEŃCZE ZAPALENIE STAWOW -IRA

RF – występuje bardzo rzadko tak jak guzki reumatyczne. Pojawia się zapalenie błony naczyniowej oka; zajęte są duże stawy np.

biodrowy.(w przeciwieństwie do KLASYCZNEGO RZS).

Choroba STILLA – postać o ostrym i ciężkim przebiegu z wysoka gorączką. Następuje powiększenie wątroby ,śledziony, węzłow

chłonnych.

SERONEGATYWNE ZAPALENIE STAWOW KRĘGOSŁUPA

-występują zmiany w przyczepach więzadeł do kości

-zajęte są gł. stawy krzyżowo-lędźwiowe +/- obwodowe stawy

-brak czynnika RF

-związek z HLA B27

Należy do nich: zesztywniające zapalenie stawow kręgosłupa

Wtorne zapalenia stawow towarzyszące zakażeniom np. Yersina, H. pylori

Łuszczycowe zapalenie stawow.

Zespoł Reitera – zapalenie cewki moczowej, zapalenie spojowek, zapalenie błony naczyniowej oczu

ZESPOŁ SJORGENA

Zniszczenie prawidłowych gruczołow ślinowych i łzowych ale także i innych np. nosogardła..

-CZĘŚCIEJ U KOBIET GŁ MIĘDZY 25 A 45 R.Ż

Jednostka ta charakteryzuje się suchością oczu – keratoconjunctivitis sicca i brakiem łez, wysuszeniem rogowki, nadżerkami.

Suchość w jamie ustnej – xerostomia.

Może występować razem z innymi zespołami np. SLE, RZS. Pierwotnym celem jest nabłonek przewodow wydzielania

zewnętrznego. Występuje tu nadreaktywność lim B Ig: ANA, RF a także autoprzeciwciała przeciw antygenowi SS-A(Ro) i SS-B(la)

W zachorowalności odgrywają prawdopodobnie rolę czynniki genetyczne.

W 25 % chorych dochodzi do zajęcia OUN ,skory, nerek i mięśni. Występuje 40-krotnie wyższe ryzyko rozwoju chłoniaka

nieziarniczego z lim B (chłoniaki z kom płaszcza)

TWARDZINA UOGOLNIONA SKLERODERMA

-nadmierne włoknienie w całym organizmie- nacieki fibroblastow- gł w skorze 95%.Powodem zachorowalności i śmiertelności

jest zajęcie płuc wątroby, przewodu pokarmowego, serca.

Chorują częściej kobiety miedzy 3 a 5 dekadą życia

Występują 2 grupy:

-twardzina uogolniona – rozległe zajęcie skory, wczesne zajęcie trzewi i szybka progresja

-twardzina miejscowa – niewielkie zajęcie skory (często tylko palce i twarz), poźne zajęcie trzewi, łagodny przebieg-nazywany

zespołem CREST od:

Calcinose – zwapnienie

r – objaw Raunoda

e – esophagus

s – twardzina skory palcow – skleroderma

t – rozszerzenie drobnych naczyń\ teleagietaksje

Przyczyna wiązana jest z nadmiernym pobudzeniem układu immunologicznego i uszkodzeniem mikronaczyń (obecnej od

początku zawsze). Lim t CD 4 wydzielają cytokiny pobudzające makrofagi i kom tuczne do wydzielania cytokin fibrogennych(IL1,

TNF, PDGF) co dowodzi, że wiele cech tej choroby występuje w przewlekłym GVHD- chorobie powstałej przy przetrwałym

pobudzeniu lim.

Dochodzi rownież do pobudzenia lim B- Ana. Wysoce swoiste jest Ig antycentronowe w CREST.

Rozległe zaniki skory zaczynają się na palcach i częściach dystalnych przedramienia. Początkowo pojawia się obrzęk zastępowany

włoknieniem skory prowadzącej do związania jej z tkanką podskorną. Następuje zanik przydatkow skornych.(w reszcie

podskorne ogniskowe zwapnienia.)

Palce stają się węższe o szponiastym !!! wyglądzie i ograniczonej ruchomości.

P. pokarmowy- zajęty w 90 procentach zastępowanie tkanki mięśniowej włoknisto-kolagenowymi pokładami gł. w przełyku – w

2/3 dolnych wygląd gumowego węza. Zaburzenia funkcji zwieracza dolnego prowadzą do refleksu i ryzyka metaplazji BARETA..

Zajęte też są płuca ? dochodzi do nadciśnienie płucnego, układ mięśniowo – szkieletowy, nerki (nadciśnienie złośliwe), serce.

Prawie zawsze pojawia się objaw Raynouda.

10letnie przeżycie szacuje się na 35-70 %

MIOPATIE ZAPALNE

-zapalenia wielomięśniowe ?zależne od cytotoksyczności lim T

- zapal skorno- mięśniowe ?kobiety mają zwiększone ryzyko nowotworow narządow wewnętrznych (jajnika, żołądka, płuc)

występuje rumień przebarwienie liliowe – heliotropowe, pojawiające się na gornych powiekach i powodujących obrzęk wokoł

oczu. Zależne jest to Ig

-zapalenie mięsni z wtrętami – zależne od cytotoksyczności lim T

Symetryczne osłabieni mięsni zajęcia najpierw dużych mięsni-trudności ze wstawaniem

Swoiste SA Ig Jo-1 przeciw syntezie t-RNA

Mieszana choroba tkanki łącznej – wysokie miano przeciwciał U1 , RNP – brak zajęcia nerek i dobra odpowiedz na leczenie

korytkosteroidami.

CHOROBY Z NIEDOBOROW IMUNOLOGICZNYCH

Choroba Brutona – agammaglobulinemia związana z chromosomem X

-brak rożnicowania się pre-B w lim B dojrzałe

-brak Ig we krwi spowodowany mutacją kinazy tyrozynowej odpowiedzialnej za dojrzewanie lim B

Ponieważ związana choroba jest z chromosomem X chorują gł. chłopcy

Odpowiedz komorkowa jest prawidłowa.

Ujawnia się około 6 miesiąca życia gdy znikają Ig matczyne

Częste zakażenia bakteryjne – zapalenie gardła (H. influenzae, paciorkowce, gronkowce)

POSPOLITYZMIENNY NIEDOBOR ODPORNOŚCI – hipogamaglobulinemia .Zaburzenia odporności humoralnej-wzrost liczby

zakażeń. Chorują obie płcie bo jest to choroba dziedziczona autosomalnie. początek choroby pojawia się w 2 i 3 dekadzie życia .

Lim b są prawidłowe brak natomiast kom plazmatycznych.

IZOLOWANY NIEDOBOR Iga

Najczęstsza z pierwotnych niedoborow odporności 1:700

IgA głowne Ig drog oddechowych i p. pokarmowego - nawracające zakażenia płuc, zatok, biegunki

Zespoł NADPRODUKCJI IgM

-ODPOWIEDZALNA ZANIA JET mutacja wobrebie CD 40-CD40L na lim T, ktorych sygnał potrzebny jest do przełączenia klasy IG

70% zwiazana jest z chromosome X

Wrażliwośc na liczne zakażenie(Pneumocistis Carini)

ZESPOŁ DiGORGEA

-NIEDOBOR DOJRZEWANIA LIMFOCYTOW T – ZAKAŻENIA WIRUSOWE, GRZYBICZE , PIERWOTNIAKOWE. Do tego dochodzi

niedorozwoj przytarczyc-hipokalcemia i zaburzenia rozwojowe linii pośrodkowej.

NIEDOBOR ODPORNOŚCI Z TROMBOCYTOPENIĄ I WYPRYSKAMI: ZESPOŁ WISKOTTA-ALDRICHA:

-ZWIĄZANY Z CHROMOSOMEM X

-charakterystyczna trombocytopenia, wypryski, nawracające zakażenia kończące się śmiercią. Ratunkiem jest jedynie przeszczep

szpiku.

Występuje zależna od wieku utrata lim T i osłabienie odpowiedzi komorkowej. Pacjenci nie mogą produkować rownież Ig

przeciw polisacharydom otoczkowym-zwiększona wrażliwość na otorebkowane bakterie ropotworcze.

Większa skłonność do rozwoju chłoniakow.

Zmutowane białko-Wiskota-Aldricha łączy wewnątrzkomorkowe sygnały ze szkieletem komorki.

NIEDOBORY SKŁADNIKOW DOPEŁNIACZA:

ZWIĘKSZONE RYZYKO zakażeń bakeriami ropotworczymi, chorobami kompleksow immunologicznych.

Brak inhibitora starzy C1 powoduje powtarzający się epizodami obrzęk naczynioruchowy

SKROBAWICA

Złogi amyloidu gromadzą się w rożnych tkankach. Wywołują zanik z ucisku sąsiednich tk. Amyloid zbudowany jest z włokienek.

Ma konformację charakterystycznych beta-plikow(bata kartki-charmonijki.)

Z 15 amyloidow 3 gł. to:

1. Al.-łańcuchy lekkie Ig pochodzące z kom plazmatycznych

2. AA nieimunoglobulinowe, produkowane przez wątrobę. Odkładane są w warunkach przewlekłego zapalenia. Pochodzą z

prekursora osoczowego SAA.

3amyloid AB w kom mozgowych w chorobie Alzheimera

Inne występujące białka w złogach amyloidu to:

-zmutowana transtyretyna- gł. w rodzinnych polneuropatiach skrobawiczych!!!!!!!!

-beta 2 mikroglobulina-składnik MHCI

-białko amyloidu beta/Ab w Alzheimerze

Reaktywna skrobiawica uogolniona-amyloid typu AA

-zmiany ogolnoustrojowe

-rozwijają się wtornie do towarzyszących procesow zapalnych

Często w przebiegu gruźlicy, rozstrzeni oskrzeli, przewlekłego zapalenia szpiku, RZS,. Przewlekłe zapalenie skorze szprycowaniem

się narkotykami jest związane z odkładaniem się amyloidu

Występuje też w związku z nowotworami: rak jasnokomorkowy nerki i chłoniak Hodgkina

Wrodzone skrobawice rodzinne

-gorączka środziemnomorska-autosomalnie recesywna- ataki gorączki i zapalenie bł surowiczych

Gł. ludność pochodzenia armeńskiego, żydzi Setaradyjscy Arabii.

-amyloid AA

Skrobiawica rodzinna autosomalnie dominująca-amyloid głownie odkłada się w ukł nerwowym-polineuropatie

Zmutowana transtyretyna ATTR

-Portugalia, Japonia, USA

Skrobiawica miejscowa

-AL.

-najczęściej płuca, skora, ukł moczowo-płciowy, język, okolice oczu, krtań

Skrobiawica gruczołow dokrewnych

Towarzyszy nowotworom: rak rdzeniasty tarczycy, wyspiaki trzustki, guz chromochłonny rak żołądka, cukrzyca typu II

Skrobiawica starcza

Gł. w sercu (kardiomiopatia restrykcyjna- obecna prawidłowa trantyretyna.

Histologicznie: złogi zawsze zaczynają się odkładać miedzy tkankami, Komorkami. Wybarwiają się CZERWIENIOM KONGO.W

świetle spolaryzowanym dają obraz zielonego jabłuszka tzw. dwojłomność. Najczęściej zajęte są nerki

Śledziona powiększona-gdy zajęte tylko grudki chłonne-śledziona sapowata

Gdy zajęte zatoki i miazga- śledziona sadłowata

Wątroba powiększona nawet do 900gr woskowa, blada, szarawa.

Wycinki biopsyjne z dziąseł i odbytnicy w 75% przypadkow skrobiawicy uogolnionej zawierają złogi..

HIV i AIDS

AIDS jest chorobą retrowirusową charakteryzującym się głębokim upośledzeniem odporności prowadzącym do zakażeń

oportunistycznych i ostateczności do śmierci.

95% os chorujących dotyczy krajow rozwijających się a na samą Afrykę przypada50% przypadkow.

-Do zakażenia dochodzi poprzez wymianę krwi płynow ciała bądź komorek zainfekowanych.

-Największą gr zarażonych stanowią mężczyźni homo bądź biseksualni- stanowią oni 46% zarażonych mężczyzn(a 14%

wstrzykuje sobie wirusa) .

-narkomanie NIE homoseksualni stanowią 25% przypadkow

-dzieci do 13 roku życia stanowią 1% - zakażenie w 90% pochodzi od matki.

-Wirus jest obecny w nasieniu ale także w kom zapalnych a wnika do ciała odbiorcy przez naderwania i otarcia śluzowekzakażenie

mężczyzny od kobiet jest 8 krotnie rzadsze!!!

-transmisja od matki do noworodka zachodzi na 3 etapach:

- przez rozprzestrzenienie się przezłożyskowe

- środporodowe

- przez skonsumowanie zakażonego mleka.

-wyizolowano 2 rożne antygenowo zbliżone wirusy: HIV1 w Ameryce, Europie, Afryce Centralnej. HIV 2 w Afryce Zachodniej

-najłatwiej oznaczanym antygenem jest p24 i ten używany jest w badaniach przesiewowych.

Na podstawie analizy molekularnej HIV1 można go podzielić na 2 szersze gr:M (major) najczęstsza na świecie podzielona na

podtypy od a do j (B najczęstszy w Europie i USA; E w Tajlandi); gr O (outler) rzadsza.

Patogeneza wywołana jest zakażeniem i utratą lim T CD4(receptory),a także w mniejszym stopniu makrofagow i kom

dendrytycznych. Rolę koreceptorow spełniają cząsteczki CCR 5-zakażaja makrofagi i lim T i CXCR4-tylko na lim T- są bardziej

zjadliwe.( koreceptory znajdują się na chemokininach). Wspołczynnik Lim T CD4/CD8 wynosi 0,5( norma =2). Makrofagi służą HIV

jako środek transportu do rożnych części ciała: np. mozgu.. Pacjenci mają paradoksalna hipergammaglobulinemię i we krwi

krążą kompleksy immunologiczne co być może związane jest z poliklonalną aktywacją lim B przez EBV.

Układ nerwowy poza układem chłonnym jest 2 rezerwuarem zakażenia.

Przebieg zakażenia HIV. Określono 3 fazy:

1.wczesna faza ostra-odpowiada odpowiedzi na zakażenie immunokompenetnego osobnika. Klinicznie samoustępująca choroba

rozwijająca się 3-6 tyg. po zakażeniu. Objawy: bole glowy, mięśni, gorączka, rumień, czasem aseptyczne zapalenie opon mozgowych.

2. Środkowa faza przewlekła(wirus się namnaża)- stadium względnego powstrzymania wirusa. Może być brak objawow ale

zazwyczaj występuje przewlekła limfoadnopatia i niewielkie zakażenia oportunistyczne-pleśniawki Canidia.

3.konćowa faza kryzysu- załamanie obrony gospodarza, wzrost wiremii, pojawienie się klinicznych objawow- gorączka

osłabienie, utrata masy ciała, biegunki. Liczba kom CD 4<500 adis.="" font="" la="" mikrolitr-="" ministerstwo="" na="" noobjawowy="" okre="" pe="" zdrowia="">

że każdy chory ktory ma lim T CD$<200na adis="" font="" ma="" mikrolitr="">

Pacjenci mają wysokie stężenie lim T CD8.(ktore walczą z wirusem).

Utrata odporności związana jest z liczbą lim CD4 dlatego dzieli się ich na 3 gr:

1,>500 na mikrolitr- bez objawow

2 miedzy 500 a 200 wczesne objawy

3 <200znaczne ci.="" font="" niedobory="" odporno="">

Za 80% zgonow odpowiedzialne są zakażenie oportunistyczne gł Pneumocistis Carini.ale także Hermes simpleks, M.tuberculosis,

M.avium-intracellulare.. toksoplazmoza najczęściej zajmuje OUN.

Nowotwory pojawiające się u os z ADIS:mięsak Kaposiego chłoniaki nieziarnicze (często w mozgu ? wykładnik ADIS), u kobiet rak macicy.