CHOROBY UWARUNKOWANE GENETYCZNIE I CHOROBY WIEKU DZIECIĘCEGO

1. STATYSTYKA I DEFINICJE:

*dotykają ponad 20% hospitalizowanych dzieci

*abberacje chromosomowe stwierdza się w ponad 50% poronień samoistnych w I trymestrze ciąży

*dziedziczne zburzenia- przekazywane genetycznie

*plejotropia- mutacja jednego genu może powodować rożne efekty fenotypowe

*heterogenność genetyczna- mutacje wielu loci mogą powodować podobny efekt

*kodominacja- oba allele ulegają pełnej ekspresji (dominujący i recesywny) np. geny zgodności tkankowej, antygeny grup

krwi

*polimorfizm- istnienie wielu form allelicznych tego samego genu

*wrodzone zaburzenia- stwierdzane w momencie urodzenia

*MUTACJE – utrwalone zmiany w obrębie DNA:

-PUNKTOWE- zastąpienie pojedynczego nukleotydu innym, może powstać:

 inny aminokwas (mutacja zmiany sensu) np. w anemii sierpowatej

 kodon terminacyjny (stop codon)

-PRZESUNIĘCIA RAMKI ODCZYTU- delecje lub insercje jednej lub dwoch par zasad zmienia ramkę odczytu (nie zmienia

się, gdy wypadają trzy lub wielokrotność trzech par zasad)

-POWTORZENIA TRIPLETOW- amplifikacja sekwencji trzech nukleotydow (we wszystkich występuje guanina i cytozyna)

np. zespoł łamliwego chromosomu X (250-4000 powtorzeń CGG w genie FMR1). Mają charakter dynamiczny (stopień

amplifikacji wzrasta w gametogenezie).

2. PODZIAŁ ZABURZEŃ GENETYCZNYCH:

 zaburzenia o dziedziczeniu mendlowskim (spowodowane defektami pojedynczych genow):

- są przyczyną hospitalizacji 1% osob dorosłych i 6-8% dzieci

- dzielą się na:

*autosomalne dominujące

np. rodzinna hipercholesterolemia, wielotorbielowatość nerek, choroba Huntingtona, dziedziczna sferocytoza,

zespoł Marfana, neurofibromatoza (nerwiakowłokniakowatość), dystrofia miotoniczna, stwardnienie guzowate,

rodzinna polipowatość jelita grubego, choroba von Willebranda, zespoł Ehlersa- Danlosa (niektore postaci),

osteogenesis imperfecta, achondroplazja, ostra porfiria przerywana

*autosomalne recesywne

np. niedokrwistość sierpowata, CF (mukowiscydoza), choroba Taya-Sachsa, fenyloketonuria,

mukopolisacharydozy, glikogenozy, galaktozemia, homocysteinuria, deficyt alfa1-antytrypsyny, choroba

Wilsona, hemochromatoza, talasemie, wrodzony przerost kory nadnerczy, zespoł Ehlesra-Danlosa (niektore

postaci), alkaptonuria, neuropochodne atrofie mięśniowe, ataksja Friedreicha, rdzeniowy zanik męśni

*sprzężone z X

np. dystrofia Duchenne’a, hemofilia A i B, przewlekła choroba ziarniniakowi, niedobor dehydrogenazy glukozo-6-

fosforanowej, agammaglobulinemia, zespoł Wiskotta-Aldricha, moczowka prosta, zespoł Lesh-Nyhana, zespoł

łamliwego chromosomu X

3. CHOROBY ZALEŻNE OD MUTACJI WW BIAŁKACH STRUKTURALNYCH:

 ZESPOŁ MARFANA:

*mutacja w obrębie genu FBN1 (15q12)-> defekt fibryny 1

*objawy głownie w:

- układzie kostnym: smukła, szczupła sylwetka, wydłużone kończyny, wydłużone palce (arachnodaktylia), wysoko

wysklepione podniebienie, nadmierna ruchomość w stawach (hyperextensibility), ciężkie kifozy i inne deformacje

kręgosłupa, klatka kurza lub lejkowata

-gałce ocznej: przemieszczenie lub podwichnięcie soczewek (z powodu wiotkości więzadeł wieszadłowych)

-układzie sercowo-naczyniowym: fragmentacja włokien elastycznych w ścianie aorty predysponuje do poszerzenia

ściany, rozwarstwienia i powstawania tętniakow, poszerzenie pierścienia zastawkowego i niedomykalność

zastawki aortalnej

-skorze: rozstępy

-mięśniach: sprawiają wrażenie miopatycznych (hipotonia, utrata masy)

-płucach: uszkodzenie tkanki łącznej może objawiać się odmą

 ZESPOŁY EHLERSA-DANLOSA (EDS):

*nieprawidłowa synteza lub struktura kolagenu, rożnie dziedziczone

*objawy:

-skora nadmiernie rozciągliwa, krucha, podatna na urazy pozbawiona prawidłowej elastyczności

-możliwe powikłania: pęknięcie jelit i dużych naczyń (EDS typu IV), kruchość gałk ocznych z pękaniem rogowki i

odklejaniem się siatkowki (EDS typu IV), przepukliny przeponowe (EDS typu I)

*przyczyny EDS:

-niedobor hydroksylazy lizynowej (typ VI)- zakłocenie tworzenia prawidłowych wiązań krzyżowych, dziedziczony

autosomalnie recesywnie,

-mutacja genu pro-alfa III (typ IV) - niedostateczna synteza kolagenu typu III- mała wytrzymałość tkanek,

dziedziczona autosomalnie dominująco

-mutacja w genie dla kolageny typu I- nieprawidłowe przekształcanie pro kolagenu do kolagenu (typ VII)

4. CHOROBY ZALEŻNE OD MUTACJI W BIAŁKACH RECEPTOROWYCH:

 RODZINNA HIPERCHOLESTEROLEMIA:

*występowanie 1:500

*mutacja w obrębie genu warunkującego funkcję recepora dla LDL:

-klasa I: brak możliwości syntezy receptora

-klasa II (najczęstsza): zaburzony transport z retikulum endoplazmatycznego do aparatu Golgiego

-klasa III: receptor niezdolny do prawidłowego przyłączania LDL

-klasa IV: receptor po przyłączeniu LDL nie jest zdolny do internalizacji

-klasa V: nie dochodzi do dysocjacji receptora ze związanym z nim LDL

*zaburzenie transportu i katabolizmu LDL oraz transportu IDL do wątroby (IDL w osoczu przekształca się w LDL) ->

wysokie stężenie cholesterolu we krwi (u heterozygot 2-3 krotne, u homozygot 5-krotne) z jego zredukowanym

katabolizmem i nadmierną biosyntezą, odkładaniem się w makrofagach i ścianach naczyń

*występowanie żołtakow ścięgien, miażdżycy, choroby wieńcowej

5. CHOROBY ZALEŻNE OD MUTACJI W BIAŁKACH ENZYMATYCZNYCH:

 FENYLOKETONURIA (PKU):

*częsta u Skandynawow, rzadka u Żydow i w rasie czarnej

*ciężki niedobor hydroksylazy fenyloalaninowej -> hiperfenyloalaninemia rośnie w ciągu kilku tygodni -> uszkodzenie

mozgu -> ciężkie upośledzenie umysłowe w 6 miesiącu życia; u mniej niż 4% nieleczonych IQ ok. 50-60;

wymaga ścisłej diety ze znacznym ograniczeniem fenyloalaniny do końca życia

*rzadziej niedobor innych enzymow, np. DHRP (reduktazy dyhydrobiopterynowej) nie mogą być leczone eliminacją

fenyloalaniny z diety

*1/3 nieleczonych nie chodzi, 2/3 nie mowi

*objawy neurologiczne (nasilone wymioty, padaczka)

*brak tyrozyny-> brak melaniny-> obniżona pigmentacja skory, włosow, rumień skory

*metabolity fenyloalaniny wydalane z moczem i potem -> mysi zapach

*fenyloketonuria matczyna: dzieci nieleczonych matek z pku rodzą się z wadami rozwojowymi, upośledzeniem

umysłowym, wzrasta ryzyko poronienia

*diagnostyka: test Guthriego

 GALAKTOZEMIA:

*70% przypadkow w USA zależy od mutacji zmiany sensu

*brak UDP-transferazy galaktozo-1-fosforanu -> gromadzenie m. In. galaktozo-6-fosforanu, galaktitolu głownie w:

-wątrobie (zmiany stłuszczeniowe, marskość)i, nerkach, śledzionie, soczewce oka (zaćma rozwija się w ciągu kilku

tygodni), korze mozgu

*zmiany nieswoiste: wymioty i biegunka (po kilku dniach od podania mleka), powiększenie wątroby z żołtaczką (w I

tygodniu), utrata aminokwasow z moczem

*posocznica o ciężkim przebiegu wywołana E. coli

*diagnostyka: rozpoznanie w moczu cukrow innych, niż glukoza, wykrywanie niedoboru transferazy w leukocytach i

erytrocytach, hodowla komorek płynu owodniowego (oznaczenia enzymatyczne lub badanie DNA)

 CHOROBY SPICHRZENIA LIZOSOMOWEGO (GANGLIOZYDOZA GM2):

 Choroba Taya-Sachsa:

*niedobor alfa-N-acetyloheksozaminidazy, ponad 85 typow mutacji, większość zakłoca strukturę lub transport

białka

*uszkodzenie mozgu, upośledzenie umysłowe, ślepota, gromadzenie GM2 w neuronach, osłonkach cylindrycznych

wypustek nerwowych, komorkach glejowych w OUN, AUN, rdzeniu kręgowym, nn. obwodowych, siatkowce, zgon

w 2-3 roku życia

*rozpowszechniona wśrod Żydow

 Choroba Niemanna-Picka:

*typ A i B: pierwotny niedobor kwaśnej sfingomielinazy -> spichrzenie sfingomieliny

*typ C: mutacja NPC1 (białko włączone w przetwarzanie i transport LDL)

*dotyka najbardziej: śledzionę, wątrobę, szpik, węzły chłonne, płuca, OUN

*powiększenie narządow, zaburzenia neurologiczne, zgon w pierwszych latach życia

*diagnostyka: oznaczenie aktywności sfingomielinazy w leukocytach lub fibroblastach

 Choroba Gauchera:

*mutacja w genie kodującym cerebrozydazę, dziedziczona autosomalnie recesywnie, występuje w trzech

wariantach

*niedobor glukocerebrozydazy -> gromadzenie glukocerebrozydow w jednojądrzastych komorkach (komorki

Gauchera- powiększają się do 100um, rozdęte lizosomy w cytoplazmie dają obraz „pomarszczonego papieru”)

*typ I: 99% przypadkow, głownie u Żydow Aszkenzyjskichnieneuropatyczny, hepatosplenomegalia, zajęcie szpiku ->

spadek elementow morfotycznych krwi, zmiany szkieletowe, daje szanse długiego przeżycia

*typ II: początek w 6-miesiącu życia, dominują zaburzenia OUN, zmiany wątrobie i śledzionie, duża letalność

*typ III: (młodzieńczy) zmiany w OUN i narządowe, pośredni między I a II

*diagnostyka: ocena aktywności glukocerebrozydazy w leukocytach lub fibroblastach

 MPS (mukopolisacharydozy):

*nieprawidłowa degradacja i spichrzenie mukopolisacharydow w tkankach, większość autosomalne recesywne

*typy od I do VII (w zależności od niedoboru enzymu)

*akumulowane m.in. siarczany (dermatanu, keratanu, heparanu, chondroityny)

*zaburzenia wielonarządowe (wątroby, śledziony, serca, naczyń), pogrubiene rysow twarzy, zmętnienie rogowki

sztywność stawow, dotknięte fagocyty jednojąądrzaste, fibroblasty, mięśnie gładkie, środbłonek

-> zespoł Hurlera (MPS I H)- niedobor L-iduronidazy, przeżycie chorych 6-10 lat, „gargoilizm” (deformacje

szkieletowe), zgony z powodu niewydolności krążenia (w wyniku pogrubienia wsierdzia i odkładania MPS w

tętnicach wieńcowych i zastawkach)

->zespoł Huntera: wyjątek dziedziczony w sprzężeniu z X- łagodniejszy przebieg, niedobor sulfatazy iduronianu

 GLIKOGENOZY:

*zwykle autosomalnie recesywnie dziedziczone zaburzenia syntrzy lub degradacji glikogenu, gromadzony jest w

lizosomach (choroba Pompego), cytoplazmie lub jądrze komorkowym, podział:

- postaci wątrobowe np. choroba Gierkego (glkogenoza typu I): utrara aktywności glkozo-6-fosfatazy

- postaci miopatyczne: obnżenie aktywności enzymow glikolizy np. zespoł McArdle’a (glikogenowa typu Vobniżona

aktywność fosforylazy mięśniowej)

- inne: choroba Pompego (glikogenoza typu II)- obniżenie kwaśnej maltazy lizosomalnej, kardiomegalia;

glikogenowa typu IV

6. MUTACJE BIAŁEK REGULUJĄCYCH WZROST KOMÓRKI:

 NERWIAKOWŁÓKNIAKOWATOŚĆ (NEUROFIBROMATOZY):

*typ I (choroba von Ricklinhausena): ponad 90% chorych:

-liczne guzki uszypułowane wystające ponad powierzchnię skory, czasem splotowa te, proliferacja wszystkich

elementow nn. Obwodowych

-plamy cafe au lait

-zmiany barwnikowe tęczowki typu hamartoma (guzki Lisha)

-większe ryzyko wystąpienia innych guzow, zwłaszcza glejakow, oponiakow

-gen NF1 (na chromosomie 17) koduje białko supresorowe dla białka RAS

*typ II

-obustronne nerwiaki nerwu słuchowego, liczne oponiaki

-plamy cafe Au lait

-gen NF2 (na chromosomie 22)koduje merlinę (supresor nowotworzenia)

7. DZIEDZICZENIE ZABURZEŃ WIELOCZYNNIKOWYCH:

Cukrzyca, nadciśnienie, schizofrenia, dna, choroby maniakalno depresyjne, wrodzone wady serca, układu kostnego. Do choroby

dochodzi przy połączeniu czynnikow genetycznych i środowiskowych (oddzielnie nie wywołują choroby)- efekt progowy.

8. CHOROBY ZALEŻNE OD ABBERACJI CHROMOSOMOWYCH:

*EUPLOIDIE- wielokrotność liczby haploidalnej, najczęściej nierozdzielenie w mejozie

*3n lub 4n- POLIPLOIDIE

*ANEUPLOIDIA- niedokładna wielokrotność n

*ABBERACJE STRUKTURALNE: translokacja, delecja, insercja, chromosom pierścieniowy

9. NIEPRAWIDŁOWOŚCI CYTOGENETYCZNE:

 ZESPÓŁ DOWNA (TRISOMIA 21):

*najczęstsza choroba zależna od abberacji

*częściej u kobiet < 20 r.ż i > 45 r.ż.

*do nierozdzielenia chromosomow dochodzi podczas oogenezy

*4%- translokacja ramienia długiego 21 na chromosom 14 lub 22, u 1% mozaikowatość

*cechy kliniczne: zmarszczka nakątna, spłaszczenie profilu twarzy, ciężkie upośledzenie umysłowe IQ: 25-50, małpia

bruzda, zwężenia przewodu pokarmowego, wady serca, pogrubienie fałdu skornego na karku, przepuklina pępkowa,

hipotonia, predyspozycja do wystąpienia białaczki, objawy choroby Alzheimera

 ZESPÓŁ MIKRODELECJI 22q11:

*wrodzona wada stożka tętniczego, nieprawidłowy rozwoj podniebienia, dysmorfia twarzy, opoźnienie rozwoju,

hipoplazja grasicy (niepoprawna odpowiedź limfocytow T)hipoplazja przytarczyc -> hipokalcemia

*zespoł DiGeorge’a- dominują objawy T-komorkowego deficytu odporności i hipokaliemia

* VCSF (zespoł podniebienno-sercowo-twarzowy)- dominuje dysmorfia i wady serca

*diagnostyka: obserwacja kliniczna i FISH

10. CHOROBY ZALEŻNE OD CHROMOSOMÓW PŁCIOWYCH:

 ZESPÓŁ KLINEFELTERA:

*hipogonadyzm męski z minimum dwoma X i minimum jednym Y, większość ma kariotyp 47, XXY (wynik nierozdzielenia

w czasie mejozy)

*ryzyko zachorowania zwiększa starszy wiek matki i promienie jonizujące (na ktoregokolwiek z rodzicow)

*większy wymiar stopy od kości łonowej, wydłużenie sylwetki, enuchoidalny wygląd, skąpy zarost i owłosienie,

ginekomastia, zmniejszenie jąder, niższe stężenie testosterony, zwiększone wydalanie gonadotropin z moczem,

niepłodność (generalnie) przez zakłocenie spermatogenezy -> azoospermia

*może występować upośledzenie umysłowe i zaburzenia rozwoju fizycznego

 ZESPÓŁ TURNERA:

*pierwotny hipogonadyzm u fenotypowych kobiet, u 57% utrata całego X-> 45,X

*znaczne opoźnienie wzrastania, niedobory wzrostu osobniczego <3 centyla="" font="" karku="" naczy="" obrzmienie="" poszerzenie="">

limfatycznych, płetwiasta szyja, niska linia owłosienia, koślawość łokci, puklerzowa ta klatka piersiowa z szeroko

roztawionymi brodawkami, wysoko wysklepione podniebienie, obrzęk dłoni i stop, nerka podkowiasta, zwężenie aorty,

dwupłatkowa zastawka aortalna, brak II-rzędowych cech płciowych, często pierwotny brak miesiączki, jajniki

pozbawione pęcherzykow, może wspołwystępować niedoczynność tarczycy
*43% ma kariotyp mozaikowy